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第10章 药物相互作用 Drug-drug interactions 联合用药(Drug combination): 定义：同时/相隔一定时间使用两种/以上药物 意义：提高疗效；减少不良反应；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，延长疗程 Examples Example 1 L-dopa and DD inhibitors Example 3 SMZ + TMP 药物相互作用： Definition: the modification of the effects of a drug by prior or concomitant administration of another drug. Or the action of a drug that may affect the activity, metabolism, or toxicity of another drug. Precipitant drug, object drug and interacting pair 广义上指联合用药时所发生的疗效变化。结果只有两种可能：作用加强/减弱 狭义上是指不良药物相互作用。本章着重于狭义的药物相互作用 药物相互作用的结果与方式 结果：从临床角度考虑 作用加强可表现为疗效提高或毒性加大 作用减弱表现为毒性减轻或疗效降低 联合用药应达到提高疗效或减轻毒性的目的，力求避免毒性加大或疗效降低 方式： 体外药物相互作用 药代动力学方面药物相互作用 药效学方面药物相互作用 第1节 体外药物相互作用 体外药物相互作用：用药前药物间发生化学/物理性相互作用，使药性发生变化。即配伍禁忌，又称物理化学性相互作用 形成沉淀：酸、碱性药合用，如盐酸氯丙嗪(酸性)同异戊巴比妥钠(碱性)注射液混合 析出结晶：如20%磺胺嘧啶钠注射液与10%葡萄糖注射液混合后，可析出磺胺嘧啶结晶；氢可制成注射剂时需加特殊增溶剂，这些药加到任一静脉输液中，可因增溶剂浓度被稀释而析出氢可结晶 失效： 氨基酸液中不得加入任何药物(对酸不稳定的药易降解；能与青霉素形成变态反应性结合体；结合药物形成复合体) 葡萄糖液中不能加入下列药物：氨茶碱，氢化可的松，卡那霉素，新生霉素，可溶的磺胺类，华法林 有的药只在滴注不超过规定时间时方可加入：如氨苄西林4h，甲氨西林8h 生理盐水中不能加入两性霉素B 任氏液中不能加入促皮质激素、两性霉素B、间羟胺、去甲肾上腺素及四环素类 第2节 药代动力学方面药物相互作用 定义：指一种药使另一种并用的药发生药动学改变，使后一种药物的血浓发生变化 一、影响吸收(胃肠道)： (一)pH的影响： 脂溶性是决定药物吸收的重要因素 酸性药在酸性环境、碱性药在碱性环境较易吸收；反之则否。如水杨酸类在酸性环境吸收较好，若同服碳酸氢钠，其吸收将减少 (二)离子的作用 金属离子影响四环素类的吸收：含二价或三价金属离子(钙、镁、铁、铋、铝)的化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物 考来烯胺影响其他药物的吸收：考来烯胺是一种阴离子交换树脂，对酸性分子亲和力强，很易和阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素等结合成难溶复合物，妨碍其吸收 (三)胃肠运动的影响 胃肠蠕动加快，药物起效快，但排出也快，可能吸收不全 胃肠蠕动减慢，起效慢，但在小肠停留久，吸收可能较完全 甲氧氯普胺(灭吐灵) ?对乙酰氨基酚的吸收 泻药?药物的吸收 抗胆碱药丙胺太林(普鲁苯辛) ?对乙酰氨基酚的吸收 (四)肠吸收功能的影响 一些药物如新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等能损害肠粘膜的吸收功能，引起吸收不良 新霉素/环磷酰胺与地高辛合用，后者的吸收减少，血浓降低 对氨基水杨酸可使利福平血浓降低一半 二、影响药物的分布 (一)竞争蛋白结合部位 结合型药物有以下特性： 无药理活性 不能通过血脑屏障 不被肝代谢灭活 不被肾排泄 同用两种/多种药物时，可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药物被置换出来，加大其游离型比例?剂量不变，毒性加大 阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、水合氯醛及长效磺胺类等都有蛋白置换作用 如：阿司匹林加大甲氨蝶呤的毒性 保泰松和水合氯醛可延长华法林抗凝作用 长效磺胺类加强甲磺丁脲的降糖作用 低蛋白血症者在用常量药物时，其游离型增多，可能发生不良反应。如：血浆蛋白低于2.5g者泼尼松的ADR发生率高出正常者一倍 The events following displacement An example of a displacement interaction (二)改变组织分布量 去甲肾上腺素?肝血流，使利多卡因的血浓? 异丙肾?肝血流，使利多卡因血浓? 三、影响生物转化过程 大部分药物主要被微粒体酶代谢，使脂溶性药物转化为水溶性代谢物，再经肾排出 其他组织如血