抗肿瘤药(修订).pptVIP

抗 肿 瘤 药 知识目标： 了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性 了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点 了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物 理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点 掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理 掌握抗代谢药的类型 能力目标： 能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物 的结构特点 能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式 能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 本章结构图 癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。 抗肿瘤药的应用趋势 1. 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 1. 细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 2.按生化机制药物分类 ? 干扰核酸生物合成，在不同环节阻止DNA (RNA)的生物合成，属抗代谢药 第一节 生物烷化剂 氮芥结构 烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基 抗肿瘤活性的功能基 载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质 提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性) 发现 第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥) 是一种毒气 后来发现芥子气对淋巴癌有效 但对人的毒性太大 于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物 分 类 脂肪氮芥：盐酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法仑、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺 甾体氮芥：泼尼莫司汀 脂肪类氮芥作用原理(SN2) 形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂 → 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用 作用原理：双功能基烷化剂，在体内形成的正离子能与细胞内多种成分发生反应，与DNA双链开成交叉连接，毒害肿瘤细胞。 典型药物1盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐 理化性质： 有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活 水溶液在pH3~5时稳定 作用及临床用途 盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤 极强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0 结构改造(降低N电子云密度) 氮原子引入氧：氧氮芥 R进行变换 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 典型药物2环磷酰胺 Cyclophosphamide P－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星 结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 理化性质 一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解 稳定性 水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用 水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用 实例分析 合成 体内代谢： 环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用 前药 活化的部位在肝脏 临床用途 本品的抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 二、亚乙烯亚胺类 （乙撑亚胺类） 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。 噻替哌 Thiotepa 化学名：1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶 。 噻替哌 三、磺酸酯及多元醇类 磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。 磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。 白消安 四、亚硝基脲类 亚硝基脲类具有