后来居上的降脂药阿托伐他汀-药学学报.PDF

1970 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 17, 52 ( 12): 1970 1974 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 在现代药物研发史上阿托伐他汀占有重要一页。作为安全有效的降 、心血管保护药, 曾是多年的销售额 全球第一的重磅药物, 年销售过百亿美元。然而阿托伐他汀的研制并非首创, 而是个跟随性的、全球第五个上市 的他汀药物, 它以后来居上的姿态雄踞鳌头, 虽然有一定商业运作因素, 但主要是其品质优良。本文简要介绍了 阿托伐他汀研发的药物化学过程。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2016-1169 来居上的降脂药阿托伐他汀 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 研发背景 1.2.2 洛伐他汀率先上市 受远藤工作的启发, 1978 1.1 依据——抑制体内的胆固醇合成 年默沙东公司的 Alberts 从土曲霉菌 (Penicillium 体内低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平提高, 引 terreus) 分离出另一个抑制HMG-CoA 还原酶的天然 起动脉硬化和冠心病。人体中胆固醇三分之二是体内 成分, 即洛伐他汀 (2, lovastatin, 原称 mevinolin) 合成的, 由乙酰辅酶A 经大约30 步生化反应合成。 (Alberts AW, Chen J, Kuron G, et al. Mevinolin: a 其中的限速反应是羟基甲基戊二酸 (HMG) 在 HMG- highly potent competitive inhibitor of hydroxymethyl- CoA 还原酶催化下, 生成二羟基甲基戊酸, 抑制后者 glutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol- lowering agent. Proc Natl Acad Sci U S A, 1980, 77: 的生成, 切断了胆固醇的生物合成链 (Tavormina PA, 3957 396 1), 化学结构与美伐他汀极其相似, 只在六 Gibbs MH, Huff JW. The utilization of -hydroxy- - 氢萘环上多一个甲基。经过曲折的历程 ( 因美伐他汀 methyl-δ-valerolactone in cholesterol biosynthesis. J 的致癌而一度停顿), 于 1987 年上市, 为首创性的降 Am Chem Soc, 1956, 78: 4498 4499) 。 1.2 项目启动时的同类研发状态 胆固醇药物, 他汀类第一个药物 (first in class) 。