消化道肿瘤的化疗.ppt

消化道肿瘤的化疗Chemotherapy of Digestive Cancer 一、化学治疗的地位 手术—— 第一选择，早期肿瘤可根治 放疗—— 有一定的局限性 化疗—— 从姑息治疗向根治水平过渡 预防肿瘤的复发 免疫生物治疗—— 辅助疗法，提高治愈率 BRM: Biological Reaction Modifier 目前肿瘤治疗一般采用综合治疗 二、抗肿瘤药物的作用机制及分类 （一）传统分类 1. 烷化剂 主要有环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺、氮芥（HN2）马利兰（BUS）、环已亚硝脲（CCNU）、卡氮芥（BCNU）等。 2. 抗代谢药 主要有甲氨蝶呤（MTX）、6-巯基嘌呤（6-MP）、氟脲嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Ara-C）等。 3. 植物类 主要有长春新碱（VLB）、喜树碱（VCR）、三尖杉（HRT）鬼臼乙叉甙（VP-16）、紫杉醇（TAXOL）等。 （二）按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同分类 按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同可将其分为两大类，即细胞周期非特异性药物（CCNSA）和细胞周期特异性药物（CCSA）。 CCNSA能杀死各时相的肿瘤细胞，包括G0期细胞，这类药物包括烷化剂、抗癌抗生素和激素类。 CCSA主要杀伤增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中，S期和M期对其最敏感。这类药物包括抗代谢物和植物类 （三）从分子水平及作用机制方面分类 1.直接破坏DNA的药物 ⑴铂类配合物：如顺铂、卡铂。此类药物利用铂部分与DNA同一条链的碱基或两条链的碱基形成交叉联结。 ⑵烷化剂：如环磷酰胺、马利兰等。这类药物可引起DNA分子内鸟嘌呤碱基N7或腺嘌呤N3分子的交联。 ⑶DNA嵌合类抗癌药：如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。此类药物能插入DNA的双螺旋链，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而抑制DNA、RNA的合成。 2.间接破坏DNA药物 ⑴影响核酸合成的药物：如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤；6-巯基嘌呤等。氟脲嘧啶在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。 ⑵博莱霉素、丝裂霉素等通过产生自由基引起碱基损伤和DNA链断裂。 ⑶鬼臼乙叉甙、羟基喜树碱等可抑制DNA拓扑异构酶，使DNA与酶蛋白结合形成的易解离复合物趋于稳定和僵化，从而使DNA链断裂。 3.有丝分裂抑制剂 纺缍丝由若干微管集聚而成，纺缍丝连着染色体，由于纺缍丝微管蛋白的收缩，使染色体向两极移动。植物类药物如长春新碱、秋水仙碱等可与微管蛋白结合，阻止微小管的装配。秋水仙碱的C环可与纺缍丝微管蛋白结合，阻止其聚合反应，阻止纺缍丝形成，使其不能发生主动收缩运动，从而使染色体不能向两极运动而致细胞死亡。 4.蛋白质合成的抑制剂 某些肿瘤细胞缺乏门冬酰胺聚合酶，不能自身合成门冬酰胺，其合成蛋白质所需的门冬酰胺要从细胞外摄取，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质所需的L-门冬酰胺，就可导致其蛋白质合成发生障碍。 化疗效果与数量概念 机体内肿瘤细胞最少时，化疗效果最好，疗效与肿瘤细胞数量成反比 尽早化疗，配合手术、放疗降低肿瘤细胞数，提高疗效 肿瘤细胞减少2~3个数量级，就可达完全缓解 如：1010~1012减少到107~109，若达到106，机体免疫系统可消灭 四、化疗的使用方法 手术或放疗的辅助化疗 新辅助化疗（手术前的辅助化疗） 腹腔内化疗 动脉灌注化疗 五、肿瘤化疗的新靶点 （一）、DNA拓扑异构酶 DNA拓扑异构酶能催化超螺旋DNA的解旋反应，是直接参与或影响DNA复制、转录以及细胞分裂时同源染色体分离的重要酶类。 作用于DNA拓扑异构酶抗癌药的作用机制 DNA拓圤异构酶抑制剂的抗癌机制并不是由于抑制该酶的催化活化，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新接合而实现的。正常情况下，ToPo Ⅰ或ToPo Ⅱ在切开单链或双链DNA后，酶蛋白与末端DNA以非共价键结合形成一种暂时性的易解离复合物，在此过程中完成切口的接合。抑制剂作用在于使这种易解离复合物趋于稳定和催化，具体地说，或是使ToPo Ⅰ第723位酪氨酸与单链DNA3′端的磷酸基，或是使ToPo Ⅱ第804位酪氨酸与双链DNA5′末端的磷酸基形成共价键。 作用于DNA拓扑异构酶的抗癌药 ToPoⅠ抑制剂: 9-氨基-喜树碱 10，11-亚甲二氧基-喜树碱 ToPo Ⅱ抑制剂: a.嵌入型：蒽环类:阿霉素　柔毛霉素 苯丙异喹啉:氨萘非特　胺硝萘酞胺 蒽二酮:米托蒽醌　蒽双咪腙