生物大分子药物研究.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 其他载体 无痛微针 Microneedle 透皮给药 胰岛素，寡核苷酸， 蛋白疫苗，DNA疫苗， 细胞穿透多肽 Cell penetrating peptide Gros等发现Pep-1 能有效传递不少多肽、蛋白质药物进入细胞内，而无须进行化学交连。 Pep-1在生理条件下稳定, 毒性低，对血清不敏感等优点，故可以运用于蛋白多肽类药物传递系统的研究。 其可能的机制似乎并不涉及内吞途径，而是一 种直接的跨膜行为。 可能的跨膜机制 反向胶束 反向胶束转运 直接渗透转运 吞饮转运 3 待解决的问题 如何实现体内药物传输？ 如何延长药物体内驻留时间，改变蛋白质体内药物动力学和体内分布性质？ 如何维持制剂过程中的蛋白质结构完整性？ 如何开发新剂型和新技术？ 是否适于大生产，成本的问题？ 疫苗载体型传递系统的研究进展 疫苗免疫是控制微生物传播性疾病的有效手段，甚至被寄予治疗癌症的厚望。 传统疫苗存在很多问题：多次免疫, 不稳定性, 细胞免疫应答差 现代疫苗同样存在问题：免疫原性低 使用载体传递系统是解决方法之一。 微粒载体传递系统 微球 可生物降解微球一直是疫苗传递系统研究的重点。 将疫苗包裹于微球之中具有很多优势： 保护抗原 增加抗原递呈细胞（APCs）的摄取 缓释作用 近年来的研究热点 提高载体材料的亲水性: 减缓降解速率以延长药物的释放时间 寻找适合的内水相: 提高载药量 如复乳法 提高疫苗在制备或释放过程中的稳定性 表面吸附载药:用带负电的载体材料,制成微球后表面吸附带正电的HIV-1 Tat疫苗，免疫效果较好 如何提高微球穿过粘膜屏障的能力:扩散屏障（肠腔Peyer氏节肠系膜淋巴结）对于所产生的抗体强度有很大的影响， 纳米粒载体传递系统 与非包裹疫苗相比具有以下优势： 保护抗原 抗原递呈细胞的限制性分布 高载药量 缓释作用 靶向传递作用 与微球比较具有以下优势： 在粘膜相关的淋巴组织（MALT）的吸收提高几倍到100多倍，且粒径越小则吸收越好。 有可能通过小肠上皮细胞的细胞旁路吸收。 近年来的研究热点： 粒径及电荷的影响 细胞模型研究 经皮给药 生物黏附载体给药系统 生物可降解微粒在粘膜给药中的吸收效率较低，通过使用生物黏附材料，增加微粒在粘膜表面的滞留时间，可以进一步提高微粒的吸收效率。 壳聚糖 缺点： a.中性及碱性条件下 水溶性差 b.在生理pH条件下不 带电，因此失去增 加细胞旁路转运的 能力 优势： a.有较好黏附作用 b.可促进细胞旁路转运 c.微粒制备条件温和 d.高载药量 壳聚糖衍生物 主要解决壳聚糖的水溶性问题，同时增加黏附力， 增加所带电荷密度等特征。 三甲基壳聚糖（TMC） pH敏感疫苗传递系统 对于口服给药系统来说，引起口服免疫失败的最大原因仍然是胃内的低pH值以及消化道内的蛋白水解酶对疫苗的降解作用。 使用pH敏感材料包裹疫苗或对微粒进行包衣，可以使疫苗在较高的pH环境下或定位释放，以减少由于疫苗过早释放所带来的不必要的损失。 脂质体及脂质体相关的给药系统 脂质体是具有双层磷脂膜结构的微囊，抗原可以于脂质体相结合或连接到脂 质体的表面。 由于脂质体的免疫佐剂活性不强，因 此可将佐剂和抗原共同包裹或结合到 脂质体的表面以提高免疫效力。 脂质体相关的给药系统 融合脂质体（Fusogenic liposomes） 通过融合靶细胞促进包裹药物的细胞内传递 囊泡体（Fusogenic vesosomes） 用融合脂质体膜包裹阳离子融合脂质体制成囊泡体（Fusogenic vesosomes），将包裹的脂质体直接释放进入抗原递呈细胞的包浆，减少了单纯使用阳离子融合脂质体时，抗原在进入细胞前的释放 胆盐体（bilosomes） 在胃酸中可有效保护脂质体 胆盐是具有穿透效应的天然脂质，还可增加了脂质体的粘膜穿透效力和生物相容性 脂质体－鱼精蛋白－DNA复合物 病毒小体（Virosomes ）是包含病毒膜蛋白的脂质体复合物。 已在欧洲通过审查，将作为对抗A型肝炎病毒和流行感冒的免疫制剂用于鼻腔给药。 类病毒颗粒（Virus-like particles）是自组装的、保留有病毒天然免疫原性的、无复制功能人造微粒，常由不具被膜的病毒体外制备。载有异种抗原的类病毒颗粒因为保留有天然的免疫原性，因此也被视为具有内在