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肺淋巴上皮瘤样癌 摘要 肺淋巴上皮瘤样癌（Lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）最早在1987年被报道。从1987年至2006年，仅仅150例在文章中被报道。这种少见的非小细胞肺癌的特殊类型倾向于年轻非吸烟亚洲人发病，无性别差别。组织学上，其与未分化鼻咽癌很难区分。潜在的EB病毒（Epstein-Barr virus）感染对LELC的致癌作用，证据主要集中在亚洲人，而不是白种人。在这些报道的病例中，超过半数在早期可切除阶段（I或II期），而且在晚期病例中，有围支气管血管扩散的倾向伴有血管包绕（vascular encasement）。诊断LELC，需要通过内镜活检且标本进行免疫组化染色，排除鼻咽癌和淋巴瘤，同时可以行或不行鼻咽部磁共振检查。LELC的主流治疗是，对于早期病例行根治性手术切除，对于晚期或转移病例，手术、化疗、放疗多学科联合治疗已经在临床中应用。LELC的总生存率相对非LELC类型非小细胞肺癌较好。对于该少见恶性肿瘤最佳治疗的多学科研究非常有必要。 1.介绍 淋巴上皮瘤样癌，最早描述于鼻咽部，指的是未分化癌伴有明显淋巴细胞浸润。Begin等（1）在1987年首次报道了一种组织学上类似鼻咽癌的原发肺癌。在这篇报道中，也提示了这种特殊癌症和EB病毒的关系。此后，不断有关于此癌症的流行病学、组织学、EB病毒致病作用和治疗的研究被报道。从1987年至2006年，关于LELC的文章将近40篇被报道，包括了仅仅150左右的病例。这些病例大部分都是东方人，其中三分之二来源于华南（2-3）、台湾（4-5）、香港（6-16）。LELC的临床和病理学特点和其它原发性肺癌明显不同，其在亚太地区定义为一个特殊疾病。 2.流行病学 到2006年为止，总共有33篇病例报道或系列研究描述了LELC的发生（1-33）。这些病例主要是东亚人为主，白人病例仅仅占了153例中的18例。依据两个华南和台湾的最大系列研究（3-4），LELC占了原发性肺癌的0.9%。同样的数据在西方人群中缺少，但这些文章中涉及更少的病例提示了更低的发病率。LELC没有性别区别，这和其它病理类型的肺癌明显不一样，其它病理类型的肺癌以男性为主。在台湾人的系列研究中（5），LELC的平均发病年龄比其它病理类型的肺癌提早十年。LELC最年轻的病例是一个8岁小孩（24）。LELC有明显倾向发生于非吸烟者（在可供参考的吸烟数据中，103个病例中有71个非吸烟者，占比69%），这提示了吸烟之外的致病因素。 3.病理学 3.1.病理特点 典型的LELC包含边界不清的未分化肿瘤细胞，排列成片状或巢状。肿瘤细胞核为圆形、椭圆形、或长条形，伴有不规则核轮廓、空泡染色质和明显核仁。肿瘤组织基质中包含大量反应性淋巴浆细胞和其他炎症细胞，大量炎症细胞浸润肿瘤细胞岛和肿瘤细胞混合。由于缺少腺状或鳞状分化，依据世界卫生组织分类标准，LELC归类为大细胞肺癌的一种。少见的细胞特点有，鳞状细胞不伴有细胞角质化或细胞间桥接形成；梭形细胞伴有栅栏样排列；罕见的是，局灶腺样结构。基质可表现为异物或结核肉芽肿反应。某些情况下，可以见到刚果红染色阳性的肿瘤细胞内淀粉样小体。肿瘤浸润的淋巴细胞主要是CD8+和TIA-1+（T cell intracytoplasmic antigen-1）细胞毒性T细胞。这些肿瘤浸润的T淋巴细胞颗粒酶B表达阴性，提示这些细胞毒性T淋巴细胞处于静息状态，很可能是肿瘤环境中的免疫抑制因子抑制了这些细胞的功能。而且，原位杂交证明了肿瘤细胞过度表达MCP-1（monocyte chemoattractant protein-1）,提示了其在肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞紧密关系中的作用。 3.2.EB病毒致病作用 自从1987年首次报道LELC以来，EB病毒与LELC的病因学联系就一直被提出。通过EB病毒DNA的PCR、EB病毒DNA和RNA原位杂交、EB病毒相关蛋白免疫组化等检测证实了EB病毒在LELC中存在。尤其是，通过原位杂交证明了大部分肿瘤细胞中存在大量EB病毒编码小核RNA，这成为肿瘤特异性关联的EB病毒的标准检测，这与循环淋巴细胞中持续感染EB病毒携带到肿瘤部位的情况不同。而且，肿瘤中单一游离形式的EB病毒的发现，表明了EB病毒感染先于肿瘤细胞克隆扩张，这进一步支持了EB病毒的致癌作用（13,16）。有趣的是，不管是西方人还是东方人，虽然类似LELC的肿瘤在其它器官也存在，如膀胱、子宫颈、肝等，但只有上气道和消化道（肺、涎腺、胃）以及胸腺的淋巴上皮瘤样癌和EB病毒有关联。而且，对于涎腺和肺淋巴上皮瘤样癌与EB病毒的关联主要出现在亚洲人，而对于胃和胸腺的淋巴上皮瘤样癌和EB病毒的关联并没有明显种族倾向（34）。值得注意的是，原发性鼻咽癌（华南常见的一种