晶型的研究方法.pptVIP

据统计在《美国药典》（30版）中，规定了 晶型检查的药物品种193种。在《欧洲药典》 （5版）中规定了晶型检查的品种共103种。 而在《中国药典》（2005版）中，规定了晶 型检查的品种有2种，仅占总数的0.3%。 说明在我国晶型质量控制的手段明显滞后。 提 纲 1. 什么是晶体、多晶型？ 2. 多晶型研究对药物开发的重要性？ 3. 多晶型的主要分析手段？ 什么是晶体、多晶型？ 日常生活中的多晶型现象 雪花 金刚石和石墨 日常生活中的多晶型现象 药物实例 药物多晶型研究的重要性 公司：美国雅培 药名：利托那韦（Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济损失上亿美元 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。 2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南。 3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。 总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可 少的中心环节。 药物晶型的化学分析手段 1. Liquid NMR 2. Mass spectroscropy 3. Titration 4. GC 5. HPLC 药物晶型的物理分析手段 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) 2.Thermal methods (DSC/TGA..) 3.Solid state NMR 4.Raman/IR 5.Melting point / Microscope method 单晶衍射 单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。 粉末衍射 粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 　 热分析法　 不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。 差示扫描量热法（DSC） DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。 热重分析法（ TGA） TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。　　热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。 核磁共振法　　 不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存