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设备清洁与清洁验证 内 容 摘 要 GMP对设备清洁及验证的要求 设备清洁的目的 设备清洁工作现状 污染物的来源 清洁作用机理 清洗介质的选择 清洁剂的选择 设备清洁方法 清洁工作的发展趋势 内 容 摘 要 设备清洁验证的时机 清洁验证的检测对象 清洁验证产品与设备分组 残余物限度的确定 分析方法的选择 取样方法的选择 GMP对设备清洁及验证的要求 第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。 GMP对设备清洁及验证的要求 附录一. 总则 4. 药品生产过程的验证内容必须包括： (1)空气净化系统 (2) 工艺用水系统 (3) 生产工艺及其变更 (4) 设备清洗 (5) 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： (1) 灭菌设备 (2) 药液滤过及灌封(分装)系统 设备清洁的目的 设备清洁的目的是防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要求的事故或污染。 清洁验证的必要性 符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益 设备清洁工作现状 近年来，由于重大污染事故的发生，人们越来越重视厂房及设备的清洁工作。 随着分析技术的日益发展，清洁验证工作也已逐步展开，并日益深入。 FDA对制药厂商的检查也包括了清洁验证的内容，1993年还专门制订了《清洁验证检查指南》。 污染物的来源 原料（活性成分）： 这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带来严重的后果。 活性成分的降解产物： 可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用，或毒副反应增加。 辅料： 辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料的降解产物也不容忽视。 污染物的来源 清洁剂： 清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还应考虑验证时选哪一成分作参照。 微生物污染： 应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口服制剂的微生物污染也越来越受到重视。 热原污染： 目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。 污染物的来源 微粒污染： 微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时常忽略这一问题。 消毒剂： 在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设备造成的污染。 润滑剂： 许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚至与药品接触的可能。 污染物的来源 环境中存在的尘埃： 在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污染物，有时甚至是活性成分。 与设备有关的污染： 密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能产生污染。维修保养中产生的污染物也应考虑。 残留的冲洗水 清洁作用的机理 去除设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为： 机械作用 溶解 去污 化学反应。 清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。 清洁作用的机理 机械作用： 即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲洗。 用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法难以到达的部位。 用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。 清洁作用的机理 溶解： 可用水或有机溶媒将残余物溶解。 可用热水（或溶媒）也可添加某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、碱性残渣可用酸性清洁剂。 清洁作用的机理 去污： 使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备表面去除。 清洁作用的机理 化学反应： 通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小分子，使其更易去除。 常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、臭氧等。 用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐和醇，使其更易溶解。 酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。 清洗介质的选择 设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）有机溶媒。 设备表面的残余物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。 用水做清洗介质的优点是无毒、无残留物，但对不锈钢表面可能有不良的影响，如生锈或腐蚀。 清洗介质的选择 当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。 对于极性较大的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如