化学毒物的一般直毒性作用.pptVIP

毒性机制 中毒 有毒化学物与机体相交作用，导致机体的结构和功能产生不良改变 机体本身的属性 化学物暴露的程度与途径 毒性机制研究的内容 毒物进入机体的途径 毒物与靶分子交互作用 毒作用表现 机体对损害作用的反应 毒作用机制的复杂性 有毒化学物质数量宠多 损害的生物化学过程复杂 中毒的表现多种多样 可能导致毒性的机制各不相同 与靶器官直接作用 破坏微环境产生有害影响 几个基本概念 毒效应强度 取决于终毒物在其作用位点的浓度和持续时间。 几个基本概念 终毒物 指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构与（或）功能改变而表现出毒性的物质。 几个基本概念 暴露的母体：强酸强碱、重金属、CO等 几个基本概念 代谢活化（metabolic activation） 增毒（toxication） 常见的增毒作用 最为常见的增毒作用是使外源化学物（如氧和氧化氮）转变为： 亲电物（electrophiles） 自由基（free radicals） 亲核物（mucleophiles） 还化还原性反应物（redox-active reductants） 亲电物的形成 亲电物是指含有一个缺电子原子（+）的分子，使它能通过与亲核物中的富电子原子（-）共享电子对而发生反应 乙醇——乙醛 黄曲霉素B1——B1-8，9-环氧化物 苯并（a）芘——BP-7，8-二醇-环氧化物 对硫磷——对氧磷 亲电物的形成 亲电物是指含有一个缺电子原子（+）的分子，使它能通过与亲核物中的富电子原子（-）共享电子对而发生反应 乙醇——乙醛 黄曲霉素B1——B1-8，9-环氧化物 苯并（a）芘——BP-7，8-二醇-环氧化物 对硫磷——对氧磷 Ag+、Cd2+、Hg2+ ，等 自由基的形成 独立游离存在的的带有不成对电子的分子、原子或离子。 特点 产生 清除 自由基对机体损害作用机制 脂质过氧化损伤 细胞器和细胞膜结构破坏 引起细胞毒性 对DNA的影响（氧化和加合） LDL的氧化修饰 自由基对机体损害作用机制 蛋白质氧化损伤 引起蛋白质凝集、交联、降解、断裂，出现生理功能受损 组织细胞毒性与坏死 免疫反应 致癌作用（非突变机理） 主要毒性作用机制 核酸的氧化损伤 DNA断裂，缺失突变 启动修复系统，如修复功能受损，引起突变 活化癌基因 细胞毒性 改变蛋白质—DNA相互作用 致突变作用 形成活化的癌基因 亲核物的形成 较少见 氰化物的形成 氧化还原活性还原剂的形成 亦较少见 硝酸盐——亚硝酸盐——高铁血红蛋白 Cr6+——Cr5+ 化学毒物产生毒性的可能途径 化学毒物产生毒性的可能途径 最直接途径——毒物在机体的重要部位出现，不与靶分子作用 较为复杂途径——毒物—机体—靶部位—靶分子—毒作用 最为复杂的途径——毒物—机体—靶部位—靶分子—细胞功能结构/功能紊乱—启动分子、细胞或组织水平的修复机制—毒性作用发生 主要毒性作用机制 化学毒物与细胞大分子的共价结合 与蛋白质共价结合：组织细胞毒性与坏死 免疫反应 致癌作用（非突变机理） 与核酸分子共价结合：细胞毒性 改变蛋白质—DNA相互作用 致突变作用 形成活化的癌基因。 化学毒物的一般毒性作用 概述 概述 概述 按接触毒物时间的长短，将产生的一般毒性作用分为：急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性 相应地所观察和评价毒效应的试验即为急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验 对外来化学物（新食品、药品、农药、化妆品等）一般毒性的观察是毒理学的经常生工作，对防治外源性化学物所致急慢性中毒、毒理学安全性评价和危险度评定、卫生标准制定、管理毒理学的决策有重要意义。 一般毒性作用 §1 急性毒性作用 §2 蓄积毒性 §3 亚慢性和慢性毒性作用 §4 局部毒性作用 急性毒性作用 Acute toxicity 指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触外源化学物后在短期内(最长到14天)所产生的毒性效应。 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 急性毒性作用 急性接触次数：一次或24h多次 “一次”：经口和经注射途径染毒是指瞬间给予实验动物染毒，经呼吸道与皮肤染毒时，则指在一段规定的时间内使持续接触毒物的过程 “多次”：当一