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一、概述 皮质醇也可称为“ HYPERLINK /view/67002.htm \t _blank 可的松”或“氢化可的松（Hydrocortisone)”，化学名： 11?,17?，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮。又称氢皮质素或化合物F（compoundF）是 HYPERLINK /view/51975.htm \t _blank 肾上腺在应激反应里产生的一种类 HYPERLINK /view/1322.htm \t _blank 激素。白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续苦味，遇光渐变质。乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不容，在水中不溶。熔点为212~222℃。比旋度为+（162°~169°）（1%乙醇）。。化学结构： 主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。 二、合成路线及其选择 在甾体药物中仅极少数（如甲基炔诺酮）是用全合成方法制备；愿意是全合成的工艺路线过长（如氢化可的松需要30余步反应），反应特殊，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法，即从天然化合物中取得含有甾体基本骨架的化合物为原料通过化学合成制取甾体药物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。 这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完 美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。 工艺路线： 置换碘化脱溴溴代 置换 碘化 脱溴 溴代 梨头霉菌氧化 梨头霉菌氧化 醋酸化 合物S 一、合成路线 （一）经醋酸可的松的合成路线 （二）经化合物S的合成路线 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下： (2）铬酐氧化 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。 （3）水解－1,4-消除 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生消除。 2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，使罐内压力为4.5~5.5×105Pa，温度为191~202 ℃,关掉压力阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5～7 ℃，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到90~100 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量