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肿瘤分子诊断与个体化治疗 康圣环球医学特检集团 靶向治疗 —— 肿瘤治疗的新纪元 起效快 副作用低 靶向杀灭肿瘤细胞 分子病理检测与靶向治疗 1、EGFR 2、KRAS 3、BRAF 4、HER2 细胞信号转导与靶向治疗 EGFR KRAS BRAF HER2 1、表皮生长因子受体（EGFR）与靶向治疗 1、表皮生长因子受体（EGFR）与靶向治疗 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）： 吉非替尼（易瑞沙） 厄洛替尼（特罗凯） EGFR单克隆抗体： 西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗 （1）EGFR-TKI：代表有易瑞沙、特罗凯 EGFR基因状态与靶向治疗 EGFR基因突变与靶向药物选择 Crit Rev Oncol Hematol 2006;58:31-45 Oncologist 2007;12:90-8 Cancer Cell 2006;9:485-95 EGFR的突变主要有两类： 45%为缺失突变，如19号外显子核苷酸的缺失 40%为单点突变，如21号外显子突变（L858R） Nature Reviews Cancer 2007; 7(3): 169-81 EGFR突变与靶向治疗 外显子21 外显子20 外显子19 外显子19，21 Nature Clinical Practice, 2006 Jan;3(1):50-7 易瑞沙 特罗凯 S：敏感 R：耐药 How to choose targeted drugs ? 外显子20的T790M突变，则可以作为TKI治疗过程中的监测位点，一旦患者出现此突变，则不宜再继续使用EGFR TKI治疗。 TKI继发耐药监测：exon20/T790M突变 EGFR-TKI 耐药： 1. EGFR exon 20/T790M 突变 2. EGFR下游分子突变： KRAS突变，BRAF突变 PIK3CA突变 TKI内源性耐药：KRAS突变，BRAF突变 EGFR信号传导通路 EGFR KRAS BRAF KRAS突变与TKI内源性耐药 KRAS突变 KRAS突变与TKI内源性耐药 美国FDA明确指出，在选用吉非替尼或厄洛替尼之前，必须对EGFR和KRAS基因进行突变检测，以判断是否可以用药。以免带来不必要的经济负担、以及延误治疗时机。 BRAF突变与TKI内源性耐药突 EGFR信号传导通路 EGFR KRAS BRAF PIK3CA突变与TKI耐药 PIK3CA基因突变 分子靶向药物 检测位点 检测时期 检测方法 结果提示 易瑞沙 特罗凯 EGFR（E18~21） KRAS（C12、13） BRAF（V600E） PIK3CA（E9、20） 选择靶向药物前 测序法 Real-time PCR EGFR突变提示用药选择； KRAS12、13密码子及BRAF的V600E突变提示药物无效。 EGFR（E19、21、 T790M） EGFR（T790M） 治疗过程中监测 ME-PCR Real-time PCR T790M突变提示耐药； KRAS12、13密码子及BRAF的V600E突变提示药物无效。 EGFR-TKI相关靶标检测 体细胞EGFR突变存在于30%~40%的亚裔NSCLC中 Science 2004; 304(5676): 1497-1500 康圣环球医学特检中心EGFR突变阳性率为35.8% 阳性率？ PIK3CA突变与TKI耐药 PIK3CA基因突变 * * 细胞表面有许多生长因子受体，通过与生长因子结合来传递细胞生长信号，使得细胞进行分裂增殖及分化 * EGFR的基因状态可影响靶向药物的敏感度及疗效。 起效快 效果客观可见 患者可选择性高 口服给药 * 研究表明，出现EGFR突变的患者对TKI的敏感度增加，在应用靶向药物治疗后的疾病控制率、无进展生存期及总生存期都要优于未出现突变的患者。 * E21点突变（L858R）可增强吉非替尼和厄罗替尼的敏感性； E20插入（T790M）造成两者的耐药； TKI治疗过程中的监测位点 E19缺失（E884K）可增强吉非替尼的敏感性，但对厄罗替尼出现耐药； E21点突变（L858R） ＋ E19缺失（E884K） 大大增强吉非替尼的敏感度，对于厄罗替尼却是耐药的。 * * * * 细胞表面有许多生长因子受体，通过与生长因子结合来传递细胞生长信号，使得细胞进行分裂增殖及分化 * EGFR的基因状态可影响靶向药物的敏感度及疗效。 起效快 效果