三代磺脲类药物的开卓越降糖效果.pptVIP

三代磺脲类药物的卓越降糖效果 亚莫利明显降低患者的HbA1c 按BMI分类的所有患者HbA1c均获得明显降低 各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较 给予非糖尿病狗90 μg/kg 格列本脲1800 μg/kg 格列齐特180 μg/kg 格列吡嗪90 μg/kg 格列美脲 36小时内监测血糖和胰岛素水平 亚莫利?提高胰岛素敏感性的作用更强 亚莫利? 的胰外作用－改善胰岛素抵抗 亚莫利?对KK-Ay小鼠血糖水平的影响 亚莫利?对KK-Ay小鼠A1C水平的影响 亚莫利?对KK-Ay小鼠胰岛素水平的影响 亚莫利?改善胰岛素抵抗的临床研究 亚莫利?改善胰岛素抵抗指标 亚莫利对正常和胰岛素抵抗性大鼠脂肪细胞中GLUT4表达的影响 亚莫利? 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗 优泌林70/30联合格列美脲治疗糖尿病(血糖达标更快) 优泌林70/30联合格列美脲治疗糖尿病（胰岛素用量更少） 研究设计 开放、随机、对照、平行、多国、多中心研究（N=695） 主要观察指标: HbA1c的变化 患者反应率 (HbA1c ?8.0%) 夜间低血糖发生率 联合罗格列酮──降糖效果更佳 亚莫利?/吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究 亚莫利?/吡格列酮联合二甲双胍治疗的对照研究 亚莫利?生理性促胰岛素分泌的临床启示 亚莫利?一天一次与每天二次的降糖疗效相同 谢 谢 15. 胰岛素增敏机制： 除了促胰岛素分泌作用外，亚莫利还有胰腺以外的降血糖作用，或称为非胰岛素依赖的降糖作用，其中包括周围组织对胰岛素敏感性提高等。 2型糖尿病患者的肌肉赫脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的易位是其重要步骤。GLUT4能否从脂肪细胞内的低密度微粒体转移到浆膜上要决定于其磷酸化状态。GLUT4的磷酸化可以使它转移到胞内。在胰岛素抵抗的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的易位也降低了。 亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。 如果将肌小管与PI-3激酶抑制剂预先孵育将抑制亚莫利增加胰岛素刺激糖原合成的作用，反过来也说明了亚莫利确实对胰岛素刺激糖原合成有影响。 格列美脲的拟胰岛素作用 为了评价格列美脲除了刺激胰岛素分泌外，是否还会影响周围组织胰岛素抵抗，Volk和他的同事们做了一项安慰剂对照的、双盲、交叉的，高胰岛素血症、正常血糖的葡萄糖钳夹研究。10名2型糖尿病患者的后代，糖耐量正常但有胰岛素抵抗（在高胰岛素血症正常血糖的葡萄糖钳夹试验中，葡萄糖代谢清除率?6.5ml/kg/min）。个体2次随机地接受0.15M盐水或冻干的格列美脲治疗。给予持续的胰岛素滴注[0.5, 1.0, 1.5uU/kg/min]，3步高胰岛素血症正常血糖钳夹，以评价胰岛素敏感性。格列美脲诱导的胰腺胰岛素分泌被生长抑素抑制。在每一胰岛素水平均比较了葡萄糖的代谢清除率。 格列美脲拟胰岛素作用 在每一胰岛素水平，血浆葡萄糖和胰岛素浓度在格列美脲滴注组和安慰剂组之间没有显著差异。在胰岛素滴注率0.5-1.0uU/kg/min时，未用格列美脲的葡萄糖代谢清除率显著较低。在胰岛素滴注率1.5uU/kg/min时，葡萄糖的代谢清除率没有显著差异。 作者认为，在糖耐量正常但有胰岛素抵抗的2型糖尿病后代中，给予急性滴注葡萄糖，格列美脲在轻中度高胰岛素血症时能改善胰岛素抵抗。 Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39. 格列美脲的拟胰岛素作用 胰岛素信号传导有三条途径。一是MAPK途径，即丝裂原活化的蛋白激酶途径。主要促进细胞的增生和活化；二是PI－3激酶途径，主要与代谢有关；第三条途径是GPI－PLC途径, 糖基化－磷脂酰基醇特异的磷脂酶C, 与格列美脲的作用比较密切。 这是拟胰岛素传递的图。胰岛素与受体结合后，发生一系列反应。MAPK途径，与细胞DNA的转录、RNA的转译有关。还有一条底物通过胰岛素受体底物，参与糖和脂质合成。亚莫利主要作用在DIG部位。最后产生类似胰岛素的作用。亚莫利可以不通过胰岛素受体而发挥作用，这是它的特点。 磺脲类药物主要刺激GPI－PLC，它主要位于细胞膜上。GPI－PLC可使GPI脱落，GPI参与胰岛素的信号传递，在肌肉和脂肪细胞中的葡萄糖代谢起重要的作用。胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI－PLC。在胰岛素抵抗时，胰岛素的作用较差，但格列美脲仍然能促进GPI－PLC途径，所以作用较好。 对219例饮食控制不佳的2型糖尿病患者所进行的一项亚莫利?与阿卡波糖治