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临床药物代谢动力学 中国医科大学药理教研室 刘明妍 第2章 药物的体内过程 ADME过程 药物的体内过程：从药物进入机体至排出体外的过程 ADME四大体内过程：吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄。 吸收、分布、与排泄 机体对药物的转运(Transportation)。 药物代谢 机体对药物的转化(Transformation)。 Part 1药物的跨膜转运 被动转运 载体转运 转运的形式： 一、被动转运 (passive transport) （一）滤过（filtration） 药物通过亲水膜孔的转运 在流体静压或渗透压的作用下，许多小的、水溶性的极性物质和非极性物质的转运方式 （二）简单扩散（simple diffusion） 是药物转运的一种最常见、最重要的形式 速度取决于 脂溶性越大（油水分布系数越大）、浓度梯度越高，扩散就越快。 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 体液pH对弱碱类药物被动转运的影响 膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较： Application 1: 某一弱酸性药物，在pH 7.0的溶液总解离90.9% ，此药物的pKa为多少？ 7 9 8 5 6 Answer: E. Application 2: 某弱酸性药物pKa为4.4, 在pH 为7.4的血液中的药物应是在pH 为5.4的尿液中的药物的多少倍？ 1000 倍 91倍 10倍 0.1倍 0.01倍 Answer: B. 二、载体转运 （一）主动转运：“上山”或逆流转运。药物从低浓度一侧经生物膜向高浓度一侧的转运过程。 特点： 1.需要载体 2.消耗细胞能量 3.有饱和现象 4.有竞争性抑制 载体转运 （二）易化扩散 特点： 顺浓度梯度 不耗能 需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制 易化扩散 Part 2ADME 过程 吸 收 消化道内吸收 消化道外吸收 消化道内吸收的主要影响因素 （一）物理化学因素 药物的pKa和脂溶性对药物吸收有着明显的影响 在药剂学的研究中，对胃肠道不易吸收的药物，将其分子结构稍加改变，则可使吸收量增加，例如将红霉素制成丙酸酯，口服后可使红霉素的血药浓度增高数倍，这是因为形成红霉素丙酸酯后，油/水分配系数增大，同时pKa的数值也有所改变所致。 （二）生物学因素 1.胃肠pH： （酸在胃，碱在肠） 抑制胃酸分泌的药物如阿托品、普鲁本辛及抗酸药能碱化胃内容物，将使弱酸行药物在胃吸收减少 小肠是药物吸收的主要部位（因有大量的绒毛及其上面的微绒毛增加了有效的吸收面积） 2.胃排空速度和肠蠕动 延缓胃排空的因素：食物中含脂肪酸或脂肪、高浓度的电解质或氢离子、高粘度食物，疼痛，糖尿病 加速胃排空的因素：进食、饥饿、甲亢等。 3.胃肠食物及其他内容物 可使药物吸收减少或减慢，或者增加或加快。 在进餐时服用四环素、林可霉素、利福平等药物则明显的降低了药物的吸收。 核黄素饱餐时服用，药物的吸收率反而比空腹时的吸收率高。 灰黄霉素则会因服用脂肪餐而使吸收量加倍。 *（三）首关效应（first-pass effect） 是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循环药量减少的一种现象。 硝酸甘油的首关消除可灭活90％，口服疗效差，改为舌下含服 具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等 首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。若代谢物无活性，将使药物作用降低，如果代谢物有显著活性，可能使药物作用增强。 克服首关消除的方法： 改变给药剂量： 改变给药途径： 消化道给药：舌下给药、直肠给药 消化道外给药：静脉给药、呼吸道给药 消化道外吸收 注射部位吸收： 静脉注射（iv），静脉点滴（ivgtt，iv drop） 动脉注射 皮下、肌肉注射 油剂、混悬剂、胶体、缓释制剂吸收慢 组织血流量 皮肤粘膜给药吸收： 贴剂 透皮吸收给药系统 呼吸道吸收： 气雾剂，吸入麻醉药等 Example:硝酸甘油（Nitroglycerin） Route IV SL Transdermal Onset immediate 1-3 min 40-60 min 分 布 吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 大