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抗结核药和抗恶性肿瘤药物  药理教研室 詹合琴 第45章 抗结核病药及抗麻风病药 第一节 抗结核病药(antituberculosis drugs) 结核病概况 1.结核病是由分枝杆菌引起的慢性传染病,可累及全身各个器官和组织如肺、肾和脑等，其中肺结核最为常见。 2. WHO估计全球每年发病人数约800万人 （特别是HIV高发地区TB发病率高） 3. 全国现有结核病人 600万左右 4. 年死亡人数25万左右 结核病的病理特点和临床表现 【病理特点】 结核结节、干酪样坏死和空洞形成。 【主要临床表现】 （1）全身症状：乏力、午后低热伴颧部潮红、食欲减退、体重减轻和盗汗等。 （2）呼吸系统症状：咳嗽咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难。 肺结核的临床分型 1.原发性肺结核Ⅰ ：初次感染，病变部位在肺上叶底部、中叶或下叶上部。多见于儿童，预后较好。 2.血行播散性肺结核Ⅱ 。 3.浸润性肺结核Ⅲ ：为继发性肺结核中最常见的类型，多发生于成年人。病变部位在肺尖或肺上叶。 4.慢性纤维空洞性肺结核Ⅳ 。 5.结核性胸膜炎Ⅴ ：青少年多见，机体处于高敏状态。 结核杆菌的繁殖态势 1. 空洞损害组织中的快速繁殖菌 2.干酪样病灶组织中的间断缓慢繁殖菌 3. 巨噬细胞或单核细胞中缓慢繁殖菌 理想的抗结核药条件 1.口服有效 2.价格不能太贵，在不发达国家能大量使用。 3.最好是排泄缓慢，以致在一定时间内血中 浓度维持较高水平。 4.药物能透入细胞，特别是吞噬细胞，能扩散到干酪样病灶或穿透到脑脊液中。 5.人体对药物的耐受性好。 6.能与一种标准药如异烟肼合用，以推迟细 菌产生抗药性。 【抗结核药分类】 1.根据疗效、不良反应和病人耐受性分类 一线药 异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 乙(异)利链吡嗪 二线药 氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸 氟喹诺酮类：环丙、氧氟、左氧、司氟（帕） 氨基糖苷类：卡那霉素和阿米卡星均敏感。 新一代抗结核药 利福喷汀、利福定和新大环内酯类，用于耐多药结核病的治疗 一线药、二线药作用特点 1.一线药：疗效好、毒性小、病人易耐受，是常规应用的首选药。 2.二线药：疗效较差、毒性大、对一线药耐药时才选 2.根据作用机制分类 （1）阻碍细菌细胞壁合成的药物：环丝胺酸和乙 硫异烟胺 （2）干扰结核杆菌代谢的药物：对氨水杨酸钠 （3）抑制RNA合成药：利福平 （4）抑制结核杆菌蛋白质合成的药物： 链、卷、紫霉素 （5）多种作用机制共存或机制未明的药物：异烟 肼、乙胺丁醇 一、一线抗结核病药 异烟肼(isoniazid, INH, 雷米封） 1952 年 是抗TB作用最强的首选药 （水溶性好，性质稳定） 【抗菌作用】 1.对结核杆菌具有高度的选择性。 2.对活动性结核杆菌有强大杀灭作用，对静止期仅有抑制作用，是活动性结核的首选药。 3.其作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关。最低抑菌浓度为：0.025-0.05mg/L 【抗菌机制】 其抗菌机制尚不明了，有以下几种认识： （1）药物抑制分枝菌酸合成，阻止其前体物质 长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻。 （2）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成。 （3）异烟肼与对其敏感的分枝杆菌的一种酶 结合，引起代谢紊乱而死亡。 【耐药及机制】 易产生耐药性，但与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，故强调联合用药。耐药机制尚未明了，可能为： （1）过氧化氢酶突变或减少，异烟肼难以向其活性代谢产物转化 （2）菌膜通透性降低，药物摄取减少 （3）参与分枝菌酸生物合成的inhA基因发生错 译、突变所致。 【作用特点】 ① 高效、价廉。 ② 口服吸收好，分布广。 ③ 分子量小，穿透力强，为全效杀菌药。 ④ 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率与程度 ⑤ 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用 【体内过程】 1.口服和注射均易吸收 2.分布广:脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴节中含量高。 3.大部分在肝内经乙酰转移酶的作用代谢为无效的乙酰异烟肼和异烟酸。 4.乙酰化代谢分型：快、慢两型。后者易蓄积中毒。 【临床应用