单核苷酸基因多态性预测晚期结直肠癌FOLFOX或者XELOX方案一线化疗疗效.pdfVIP

引言 目前晚期结直肠癌化学治疗的标准方案主要包括以舆沙利铂为基础的联合 方案和以伊立替康为基础的联合方案”。在治疗晚期结直肠癌患者时。如何从 多种药物中选择屉优化的方案从而提高治疗效果、争取转移灶切除手术机会同时 避免过度治疗是临床医生面临的问题。而现在仍没有确定的预测预后指标来指导 晚期结直勋癌化疗的药物选择。 以奥沙利铂为基础的联合方案包括FOLFOX方案和XELOX方案，涉及的化疗 药物有奥沙利铂、5氟屎嘧啶(5-FU)或者卡培他滨以及辅助药物亚叶酸钙(LV)。 这些药物在人体内的活性由药物吸收、代谢、解毒和排泄途径中的各种酶类决定。 而在这些关键酶上的基因的改变可能导致改变蛋白质的表达、含量或者活性，从 而影响酶的活性，最终提高药物效果或者产生耐药性。单核苷酸基因多态性(SNP) 构成了人类基因组中90％的遗传变异。药物基因组学研究指出，单核苷酸基因 多态性不仅是人种和个人之间遗传差异的重要物质基础，也是个体药物敏感性差 异的决定因素之一“。因此，研究奥沙利铂和5一氟尿嘧啶类药物代谢途径关键 酶相应基因上的单核苷酸多态性位点的变化是在不同种族人群中．探索晚期结直 肠癌预测预后指标的途径之一。 5 FU是最早发现的结直肠癌化疗的有效药物。后发现Lv可加强；一FU单药 化疗效果．至此两药联合成为晚期结直肠癌化疗的基础““。卡培他滨属于口服 氟尿嘧啶类，是5一FU的前体．其作用类似于持续静脉滴注5FU，单药治疗晚期 结直肠癌与5-FU／LV疗效相当Ⅲ。氟尿嘧啶类药物进入体内后，其活性代谢产 物(FdUMP)通过和胸苷酸合成酶(Ts)以及新近发现的辅助因子5，10亚甲基 四氢叶酸酯(C11：m)形成稳定三聚体从而抑制Ts催化dUMP向dTMP转换．切断 细胞内胸苷酸的唯一来源，阻碍细胞DNA合成。c㈦?卜h含量不仅与形成稳定三聚 体相关，还可通过DNA甲基化增加大肠癌患者化疗敏感性o”。亚甲基四氢叶酸 响叶酸环境和甲基化反应。在MT¨rR基因上的SNP位点通过改变MTltFR活性从而 改变细胞对氟尿嘧啶类药物的敏感性m啪3，因此推定这些多态性位点可能与化 疗疗效相关。目前发现的MTHFR上的SNP位点主要包括两个：外显子4上677 位点上c突变为T和外显子7L1298位上^突变为c。这两个SNP突变型均导 致MTHFM的活性下降．体外实验发现677位点突变可导致cHnm古量增加．提高 细胞对氟尿嘧啶类药物敏感性”“。然而这两个位点与临床化疗疗效并不与基础 实验结果统一，研究结论也尚存争议啪。“。 奥沙利铂是第三代铂类类似物，单药治疗晚期大肠癌的有效率为20％一25％”1， 联合5一氟尿嘧啶或者卡培他滨时，有效率提高至i1％．无疾病进展生存和总生存 时间分别延长至90月和16．2月”川。奥沙利铂的出现扩展了结直肠癌治疗的 药物选择，联合化疗提高了治疗效果。奥沙利铂的细胞毒性作刚由奥沙利铂衍生 物与一个DNA碱基形成单加台物激活，衍生物将进一步与两个DNA碱基同时形成 加合物，在DNA链中形成交联”1。铂原子改变细胞DNA的三维结构，阻止正常 DNA的合成与修复进程，最终导致细胞内加台物的含量超过细胞修复能力或者破 坏DNA复制，产生细胞毒作用”1。相应地．降低奥沙利铂敏感性或者产生耐药 的途径主要包括三个方面：减少奥沙利铂加台物在细胞内的累积；加强细胞解毒 作用：加强细胞修复能力。体外研究表明，降低的药物细胞内累积是奥沙利铂最 常见的耐药机制“1，在体内决定药物敏感性的最重要途径仍然难以预测。目前， 舆沙利铂出入细胞的关键分子泵和选径尚未明确， 但是研究发现谷胱甘肽一s一 转移酶(GST)能够高效催化细胞内铂类与谷胱I：t肽共轭，迅速降低药物浓度， 使其在破坏DNA前失活。GST子类GSTP]对应编码基因外显子5第313位存在一 较常见的单核苷酸基因多态性(^一G)，这一多志|生变化引起氨基酸链105位缬 氨酸取代异亮氨酸(Ilel05一Val)。体外研究指出该多态性位点突变型的酶活 性下降，解毒作用受损”1，然而．临床研究结果并不完全与之相符。有研究发 现6／6位点的晚期肠癌患者生存时间较另外两个基因型患者延长，同时更易出现 III度神经毒性”“…，也有其他研究认为GSTPI一105A／G不是奥沙利铂化疗疗效 或者毒副作用的预测因子“H“。对奥沙利铂的耐药性还与核苷酸剪切修复(NER) 途径、碱基剪切修复(BER)途径相关。剪切修复交叉补体蛋白1(ERCCl)是NER 途径酶系统中修复DNA交联晟重要的酶之一，基础实验证实高表