北大医学研究生课程-分子免疫学-细胞因子和细胞因子受体授.pptVIP

Bubble-boy (IL-2R的γ链缺陷引起SCID) XSCID 基因治疗原理 表达细胞因子VEGF的腺病毒或裸DNA直接体内注射 治疗梗塞性血管病 细胞因子佐剂 细胞因子在免疫应答的产生和调节中具有重要作用，可作为免疫佐剂增强疫苗的免疫效果。近年来，重组质粒表达的细胞因子在核酸疫苗研究领域引起了人们广泛的兴趣与关注。 核酸疫苗通常比复制性完整的病原体的免疫原性差，需要多次免疫才能使动物得到有效保护。为了提高这类疫苗的效率，人们尝试了许多方法。正如传统疫苗可通过添加佐剂来增加其免疫作用一样，基因工程疫苗也可通过添加佐剂来达到增强免疫作用的目的。人们最感兴趣之一的便是细胞因子。 1 增强细胞免疫反应的细胞因子 IFN-γ，IL-2，IL-12，IL-15或IL-18会降低IgGl/IgG2的比例，显示Thl倾向性，同时加强迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity,DTH）和升高CTL反应。 2 增强体液免疫反应的细胞因子 IL-4、IL-6和IL-10与在抗HIV、HBV、HSV核酸疫苗联合应用后，均会降低IgG1/IgG2抗体比例，提高DTH水平，加强CTL应答。 3 同时增强细胞免疫和体液免疫反应的细胞因子 GM-CSF是另外一种新型的免疫佐剂，能诱导分化、增殖和活化多种免疫活性细胞，它不仅可以刺激巨噬细胞的生成，还可以诱导体液免疫和细胞免疫。 IL-2的功能比较广泛，对T细胞和B细胞，NK、巨噬细胞等都有作用，因此IL-2可通过不同作用环节调节和增强DNA免疫效应，发挥佐剂作用。 思考题 1.试举例说明细胞因子在临床的应用（2个以上细胞因子）。 2.试述细胞因子的结构与功能特点。 2000 年初, 研究者利用Genbank 和TIGR 数据中几个与 I L-10 同源的 EST 序列, IL-19、20 IL232 首先由 Kim 等于 2005 年利用基因芯片技术研究 IL-18 诱导高表达基因时 , 发现的一种高表达细胞因子样基因 , 编码炎症性细胞因子 , 命 名为白细胞介素 32 (interleukin 32 , IL-32) * IL-2Rα链：Uchiyama(1981)首次制备了抗活化T细胞抗原Tac的McAb，与IL-2相互竞争结合到Tac阳性细胞。Tac的分子量为55kDa。1984年Leonard将Tac分子的cDNA克隆成功。Tac分子为糖蛋白，由272个氨基残基组成，包括21个氨基酸残基信号肽，成熟分子含251个氨基酸，含有多个半胱氨酸，2个N-糖基化位点，穿膜区和胞浆区分别含19和13个氨基酸残基。人Tac的基因定位于第10号染色体，包括8个外显子和7个内含子，长约25kb。Tac（p55）即为IL-2受体α链（或亚单位），又称CD25，是活化T淋巴细胞的标志。在骨髓移植中如除去Tac阳性供体细胞可以降低移植物抗宿主反应（GVHR），现已进入Ⅱ期临床验证。也可用抗IL-2r McAb选择性地封闭、消除活化的效应细胞，从而治疗同种异体移植物排斥反应及某些自身免疫性疾病。 　　（2）IL-2Rβ链：分子量70kDa，故又称p70，在人白细胞分化抗原中编号为CD122。人IL-2Rβ链基因定位于22号染色体。成熟IL-2Rβ链有525个氨基酸，5个N糖基化位点，包括胞膜外区、穿膜区和胞浆区。胞膜外区由214个氨基酸组成，有8个Cys，其结构上有1个红细胞生成素（EPO）受体超家族特征性的结构域，还有1个Ⅲ型纤维粘连蛋白结构域。跨膜区25个氨基酸。胞浆区有286个氨基酸，与EPO受体胞浆区有一定的同源性。IL-2Rβ链本身无酪氨酸激酶区，但胞浆区中有两个结构域：一个是靠近膜端的丝氨酸富含区，在IL-2诱导的增殖信号传递中起重要作用；另一个是与酪氨酸激酶相联的酸性区域。缺乏酸性区域的IL-2Rβ链突变体能传导增殖信号，并诱导转录c-myc,不能介导诱导转录因子Fos的作用；缺乏丝氨酸富含区的IL-2Rβ链突变体不能诱导细胞增殖及c-myc的转录。因此，酪氨酸激酶途径似乎与c-fos 基因的诱导有关，而非激酶依赖的途径与c-myc基因的诱导有关。IL-2Rβ链主要分布于T细胞、大颗粒淋巴细胞（LGL）、B细胞、pre-T细胞。 　　（3）IL-2Rγ：糖蛋白，含347个氨基酸，分子量64kDa。胞膜结构特征属于红细胞生成素家族成员，胞浆区含86个氨基酸，从288～321位氨基酸序列似乎同源于src同源区2（SH2)，此区能与一些磷酸化蛋白中磷酸化酪氨酸残基相连，参与信号的转导。IL-2Rγ链表达于多种淋巴样细胞表面，如Molt-β、Molt-4、Jurkat、MT-1、MT-2以及EB病毒感染的Raji细胞。 巨