制药工艺 奥美拉唑生产工艺原理.pptVIP

3、工艺过程 重量配料比为7-6:7-7：氢氧化钠：甲醇：水=1:1.23:0.50:1.76:1.78 将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8收率为80.5%。 3、工艺过程 （7-8）溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1，mp:154。C,收率67.4%。 二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 （一） 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 1. 工艺原理 重排反应 质子离去决定反应速度 自由基历程 离子对历程 2、反应条件与影响因素 重排反应温度为110℃，低于乙酸酐的沸点(目的) 水解反应在氢氧化钠水溶液中进行，回流3 小时，反应完全 重排反应为无水操作，微量水对脱质子反应不利，可阻断反应的进行 重排反应中乙酸酐为反应物和溶剂，过量可回收套用，降低成本 3、工艺过程 将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%。 ㈡ 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的制备 SOCl2 + SO2 + HCl 机理 2、反应条件及影响因素 生成氯化亚硫酸酯的反应为一个放热反应，温度控制在为0℃以下 氯代在室温中进行 注意无水操作 氯化亚硫酸酯、 SOCl2 3、工艺过程 搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。 第五节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程 一、5-甲氧基-2-[（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备 NaOH 硫醇钠 Williams反应：制备醚 2、反应条件及影响因素 氢氧化钠:(7-6):(7-7)=1.1:1:1，碱液略过量，使硫醇完全转化为硫醇钠 粗产品不经提纯直接用于下步反应 甲醇与水为混合溶剂，对(7-6)和(7-7)均有良好的溶解度，利于反应 二、奥美拉唑的制备 1、工艺过程 (R，S) 氧化剂可选用30%双氧水、高碘酸钠、叔丁基次氯酸酯 等摩尔量成亚砜 二摩尔量成砜 间氯过氧苯甲酸（MCPBA） 2、反应条件及影响因素 MCPBA等摩尔量氧化成亚砜 MCPBA和（7-8）在氯仿、乙酸乙酯中有一定的溶解度，均可做溶剂 氧化剂过量副产物 (7-27) (7-28) 产物易氧化分解，避光于干燥阴凉处存放 奥美拉唑纯化不能采用加热重结晶的方法 （7-29） （7-30） 鎓盐 奥美拉唑 制备困难 丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻 第三节 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程 1.Ac2O 2.HNO3 KOH/H2O SnCl2/HCl CS2/KOH/C2H5OH 一、 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1.Ac2O 2.HNO3 KOH/H2O ㈠ 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1、工艺原理 乙酰化保护两个作用： 一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基，减慢硝化反应速度 1.Ac2O 2.HNO3 乙酰基在氨基保护中应用较多 稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。 芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化 反应机理 Ac2O/ H+ HNO2 HNO3 2、反应条件与影响因素 ⑴ 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，温度为0-5℃，反应在很短的时间内即可完成。若温度过高，可能产生二乙酰化物 ⑵ 4-甲氧基乙酰苯胺在