药效基团及三维分结构数据库.pptVIP

药效团模建及三维结构数据库搜寻 §7.1 分子三维结构数据库简介 /zinc/byvendor.shtml §7.3 药效基团及三维结构数据库搜寻 §7.3.2 基于受体的药效团构建的方法 Pharmacophore Searches 2D Substructure searches 3D Substructure searches single conformation multiple conformation (flexible) 2D Substructure Searching 2D Similarity Searching 3D Fragments Each fragment consists of 3 pharmacophoric points the distances between each pair of these points are binned and used to set fingerprint bits Molecular recognition – searching in 3D Pharmacophore search A pharmacophore is a 3-D representation of a protein (or other) binding site 3D Substructure Searching Spatial Relationships Define ranges for distances and angles Stored conformation usually lowest energy 3D Substructure Searching Conformationally Flexible Searches Rotate around all freely rotatable bonds Many conformations Energy penalty Get many more hits Guests adapt to hosts and Hosts adapt to guests (induced fit) 通过用所构建的药效基团模型，对含有800000个小分子的数据库进行筛选和活性测试，得到9个微摩尔级的小分子抑制剂 代表化学基团最简单的方式 就是它们的中心的位置，一般，中性基团，酸性基团，氢键供体与给体的中心通常通过一个实际原子的位置来定义，而疏水区域或芳香环的中心定义为基团的质心 化学基团更精确的表示 就是一些几何特征也显示出来，如氢键的给体和供体用一个矢量来表示；矢量给出了配体和受体非共价键的方向；如果氢键的方向不明确，其范围通过一个矢量集或球集来表示；另外，用球集来代表疏水基团、平面来代表芳香环。 (四) 结构提取 把所提取配体的特征组合在一起形成一个具有代表性的整体结构。 三维点集： 大多数方法中，配体的结构在三维空间中用一系列的点来表示，每一个点对于一个特征。如RAPID软件中，每一个点对于一个原子类型 通常有三种代表方式 图集：配体的结构用节点来表示特征，用边框来表示相互之间的关联，这种方法有可能用图论的理论来定义药效基团 点集以及它们的相互距离：配体的结构以一系列的点以及它们的相互距离来表示 (五) 模式识别 模式或构型是指配体在3D空间具有一定特征元素一系列相对位置。药效基团模式指配体中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式， 在药效基团模型构建过程中，药效基团模式是最关键的一步，把药物分子的不同构象进行叠合，整个叠合过程是一个优化的过程，可以采用一些智能的随机算法如模拟退火和遗传算法来优化 这种方法主要分析受体的活性位点及其空间关系，构建反相的结构，从而得出药效基团。 由于得出的反相结构有很多特征，有必要知道哪些是决定药效基团的主要因素，所以需要用已知活性的配体来进一步验证 受体结构 分析活性位点 构建反相结构 产生药效基团 数据库搜寻 已知活性的配体 匹配性分析 合理的药效基团 基于受体的药效团构建基本流程 1）活性位点的确定：一般受体的活性位点定义为和配体作用的关键性残基的球集，关键性残基可以根据生化实验自己定义，如突变受体的一个残基影响受体的结合活性，活性位点就一定要包括这个残基。 2）反相结构的构建：如用LUDI软件分析受体的活性位点产生一个作用的映射。这个作用的映射就是受体活性位点互补的结构。 例如，活性位点定义的氢键受体和供体、亲水和疏水基团，相应地，在反相结构中互补的结构要被放置在合理的位置上。由于分子固有的柔性，分子动力学模拟的方法被用来产生多个构象，小分子对接到各个