霍奇金淋巴瘤阵分子生物学进展.pptVIP

淋巴瘤ASH2009 进展 山东省立医院 王欣 2009年12月19日 霍奇金淋巴瘤概述 EB病毒与HL的关系 40%的HRS细胞都有EBV感染。 EBV感染在经典型HL发生中起了重要作用。 其表面蛋白LMP1和LMP2a分别与CD40受体和BCR结构相似，这在GC B细胞抗凋亡和HRS形成过程中起了重要作用。 NF-кB持续激活的机制 HRS细胞与其微环境 HRS细胞能够通过分泌细胞因子及化学分子对其微环境进行调节。 分泌CCL5、CCL17、CCL22吸引Th2细胞和Treg细胞进入其微环境。 分泌IL5、IL9、CCL5、CCL28、GM-CSF使吞噬细胞进入其微环境。 这些细胞是HRS细胞生存的重要条件。例如：辅助T细胞能刺激HRS细胞的生长，而Treg细胞有抑制细胞毒性T细胞对HRS细胞的攻击。 原发耐药及复发难治HL的治疗 补救化疗后ASCT成为治疗原发耐药及复发难治HL可取的方案。 应用GHSG/EBMT后复发的病人，应用ASCT较大剂量BEAM组有较高的FFTF。 目前，还没有在针对原发耐药及复发难治HL的化疗方案上达成一致，也没有RCTs证据可寻。如果补救化疗是为ASCT做准备的话，应尽量减少对血象的损害。 霍奇金淋巴瘤（HL）的特点 . 组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂 人类被证实的HDACs有18种，分为两类： Zinc-development HDACs NAD-development HDACs 目前已进行Ⅰ或Ⅱ临床试验的HDACs抑制剂 伏立诺他（vorinostat，SAHA）--已获得FDA认可 Panobinostat（LBH589） MGCD0103：口服制剂 Etinostat(SNDX-275) HDAC抑制剂对HL病人具有潜在的治疗价值 化疗方案与HDAC抑制剂相结合的疗效需进一步探讨 PI3/Akt/mTOR抑制剂 PI3/Akt/mTOR信号通路是肿瘤中最常见的异常激活途径，是重要的治疗靶点 mTOR抑制剂：依维莫司（everolimus） 口服制剂 在15个复发HL病人进行临床试验，47%获得部分缓解 依维莫司可能成为治疗复发HL最具活力的制剂之一 体外实验提示： mTOR抑制剂可能与化疗、PI3K抑制剂和HDAC抑制剂有协同作用。 * Panobinostat 和 Everolimus的联合应用的Ⅰ期试验目前已在NHL和HL病人中进行。 NF-κB抑制剂 蛋白酶体抑制剂硼替佐米：可抑制HL细胞株增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡 ，且可加强吉西他滨和抗CD30抗体和TRAIL/APO2L的疗效，但在治疗复发HL病人时无显著临床活性。 为探讨硼替左米与化疗的协同作用 ，进行了下列试验 HSP90 抑制剂 HSP90在HL细胞在内的多种肿瘤细胞中过表达 HSP90小分子抑制剂17-AAG： 可下调Akt和cFLIP，诱导HL细胞株凋亡， 17-AAG可以协同阿霉素，拮抗anti-TRAIL死亡受体抗体 17-AAG在复发HL中的Ⅱ期临床研究正在进行，结果即将揭晓。 以微环境为靶点的治疗及其他免疫治疗 2008年WHO淋巴瘤分类 2001年第三版WHO造血及淋巴组织肿瘤分类基础上修改所得 定义了新的疾病实体 对有疑问的分类寻找解决办法 淋巴瘤形成中的早期事件 --恶性肿瘤的边缘地带 单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）与慢性淋巴细胞白血病（CLL） MBL可有遗传学改变如13q14-、12三体，但每年小于2%的病人进展为CLL MBL外周血单克隆B细胞＜5×109/L 目前尚无生物学参数可以鉴别MBL和CLL 原位滤泡型淋巴瘤（in situ FL）与FL部分浸润淋巴结 in situ FL为单克隆t(14;18)B细胞浸润未受累淋巴结中孤立散在的滤泡，这些细胞缺乏进一步恶化的遗传学改变 FL部分浸润淋巴结中，大部分滤泡受累 尚缺乏区分二者的统一标准 年龄--疾病定义中的重要特征 小儿FL和小儿结节性边缘区淋巴瘤（MZL），在临床和生物学特性方面均与成人病例存在差异 小儿FL--局限性病变，组织分化程度高，无BCL2/IGH易位，预后较好 小儿MZL--显著的滤泡增生，疾病进展可能性小，多发于男性（成人MZL多发于女性），目前尚没有分子标志物使之与成人结节性MZL鉴别 EBV相关T细胞淋巴瘤：罕见，多发于儿童 儿童全身性EBV+T细胞淋巴增殖性疾病--高度侵袭，生存期数周或数月，通常与嗜血细胞综合症有关 痘疮样水疱病样淋巴瘤—病程慢而长，常于冬季缓解 中老年人EBV+弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）-侵袭性强，多发于结外，肿瘤细胞酷似HL的RS细胞 侵袭性B细胞淋巴瘤与交界性肿瘤： “Ｇrey