【淋巴瘤专家共识 2018】原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断与治疗.docVIP

【淋巴瘤专家共识 2018】原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断与治疗 原发中枢神经系统淋巴瘤原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤，仅限于颅脑、软脑膜、脊髓和眼球组织侵犯，而无其他组织或淋巴结浸润。PCNSL是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的3%，占非霍奇金淋巴瘤中的1%，病理类型90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，50%·70%BCL-6高表达，90%以上MUM-1高表达，具有高度侵袭性，预后差。该病中位发病年龄60岁左右，且近年来在免疫功能正常的患者中发病率呈逐年上升趋势。由于PCNSL的发病部位特殊及血脑屏障的存在，对于该病的诊断及治疗均存在困难，目前暂无标准治疗方案。由于眼球组织侵犯，以局部治疗为主，不在此讨论。PCNSL的影像学诊断PCNSL由于发病位置特殊，活检困难，影像学早期诊断十分重要。目前标准的影像学诊断及疗效评估主要依赖T1加权增强磁共振成像（MRI）。尽管免疫正常PCNSL患者中约50%在T1加权MRI上可见增强病灶，但有约25%的患者表现为T2/FLAIR上的高密度非增强病灶，因此T2/FLAIR有助于检测出一些无症状非增强的中枢神经淋巴瘤。值得注意的是，由于放化疗及退行性变导致的脑白质病变亦可导致T2/FLAIR的脑白质变性，因此亟待新的影像学手段进一步提高诊断水平。弥散加权是目前研究较多的一种影像学检测手段，有助于区分细胞较多弥散受限的PCNSL和少细胞的肿瘤如胶质瘤，也与预后相关。Wieduwilt等发现低弥散系数患者预后更好。代谢影像学如正电子发射计算机断层显像（PET）/MRI、波谱分析亦是新的研究方向。PCNSL诊断标志物早诊断早治疗对于提高PCNSL患者预后至关重要，但由于PCNSL侵犯部位多为深部脑实质，活检较为困难。研究人员对于PCNSL协诊标志物进行了研究，发现一些驱化因子（如CXCL13）和细胞因子（如IL-10）可以与影像学结合协助诊断。同时也可在脑脊液中检测microRNA(21、19b、92a)等协助诊断。但目前这些研究仍处于临床前阶段，需要大规模临床试验进一步证实。 PCNSL的治疗 目前对于PCNSL，尚无标准治疗方案，国际上较为推崇的治疗方案分为两个阶段：诱导治疗及巩固治疗。诱导治疗以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，甲氨蝶呤＞1 g/m2）为基石的治疗方案为主，但HD-MTX的具体剂量、输注时间亦暂无标准，较为常用的是MTX3.5 g/m2 3小时输注。同时HD-MTX需与其他药物联合治疗，IELSG20临床试验已证实HD-MTX联合大剂量阿糖胞苷较之HD-MTX单药CR及3年PFS均可显著提高（18%对46%，21%对38%，p＜0.05)。目前对于HD-MTX需予何种药物联合运用，暂无定论。IELSG32随机对比了HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷、HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷＋利妥昔单抗、HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷＋噻替派＋利妥昔单抗三组疗效，证实在HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷基础上同时加用利妥昔单抗、噻替派显著提高客观缓解率（ORR）、2年总生存（OS）（40%对51%，42%对56%对59%）。值得注意的是，在该研究中HD-MTX 大剂量阿糖胞苷基础上单纯加用利妥昔单抗，仅能提高ORR，而完全缓解（CR）、OS无明显差异。但亦有报道利妥昔单抗可改善PCNSL中预后，需要进一步随机对照研究明确。国际上目前对于年轻、体力状态好的患者，较为支持在HD-MTX基础上联合使用烷化剂、利妥昔单抗±大剂量阿糖胞苷。对于无法耐受HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷的患者，亦可使用HD-MTX联合替莫唑胺、甲基苄肼等药物作为诱导治疗方案。ANOCEF及GOELAMS协作组报道HD-MTX 替莫唑胺作为诱导方案，ORR可达71%，1年无进展生存（PFS）率为36%，2年OS率为58%，副作用小，毒性可耐受。巩固治疗主要以全颅放疗（WBRT）及自体造血干细胞移植为主，全颅放疗剂量≤50 GY，可有瘤区加强放疗。G-PNSL-SG1临床试验对比了诱导治疗后CR患者观察或行WBRT，发现WBRT可提高PFS，但对OS无影响。IELSG32发现在≤70岁的患者中无论使用WBRT或清髓行自体造血干细胞移植，2年PFS无显著差异（80%对69%，P＜0.05）,2年OS率＞80%。值得注意的是，由于目前临床试验随访时间较短，对于WBRT带来的迟发性的神经系统损伤可能估计过低。降低WBRT剂量可能可以减低WBRT所带来的神经系统损伤，但可能导致疾病进展。因此，对于使用WBRT作为巩固治疗，尤其在老年人中，必须小心谨慎。对于不适于使用WBRT及自体造血干细胞移植的患者，也可使用口服烷化剂（替莫唑胺