抗白介素17a单克隆抗体secukinumab呢in治疗强直性脊柱炎.docVIP

抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎：一项随机，双盲，安慰剂对照试验 Dominique Baeten, Xenofon Baraliakos, Jürgen Braun, Joachim Sieper, Paul Emery, Désirée van der Heijde, Iain McInnes, Jacob M van Laar, Robert Landewé, Paul Wordsworth, Jürgen Wollenhaupt, Herbert Kellner, Jacqueline Paramarta, Jiawei Wei, Arndt Brachat, Stephan Bek, Didier Laurent, Yali Li, Ying A Wang, Arthur P Bertolino, Sandro Gsteiger, Andrew M Wright, Wolfgang Hueber 摘要 背景 强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症，脊髓炎的特征是渐进性脊髓强直，和外周关节炎。白细胞介素17（IL-17）被认为是一个关键所在，炎症细胞因子在强直性脊柱炎的发展是脊柱关节炎的典型形式。我们在积极治评估的抗-白细胞介素-17a单克隆抗体secukinumab对强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。 方法采用 我们在欧洲的八个中心做了一项随机双盲的概念验证研究（四在德国，两在荷兰，和两个在英国）。18岁–65年的患者随机分配（以4:1的比率）或静脉secukinumab（2×10毫克/公斤）或安慰剂，时间为3周。随机化与计算机生成的大量的的随机列表没有分层过程。根据改进的国际社会的脊柱评估标准为20%的反应（ASAS20）在6周（贝叶斯分析）时的患者百分比是我们主要的疗效终点。安全评估了28周。本研究注册数。临床试验，编号nc 结果 对37例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选，30例随机分配接受静脉secukinumab（n = 24）或安慰剂（n = 6）。该?NAL E?性分析包括23例接收secukinumab和六例接受安慰剂，安全分析包括30例。第6周，ASAS20反应估计是59% secukinumab与安慰剂组为24%（99·8%的可能性，secukinumab优于安慰剂）。治疗组的secukinumab发生一个严重的不良事件（皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的）。 说明secukinumab能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志。这是第一次有针对性的治疗，我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在2期临床试验时能达到其主要目的。 诺华资金 背景简介 强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病，世界范围内的患病率估计在百分之0.2％-0.5％。它的特点是脊髓炎症，进行性脊柱强直由于新骨形成，外周关节炎和附着点发生炎症，人类白细胞抗原基因关联（HLA）B27导致—些关节表现和家族聚集性①。在年轻的成年人的发病早期，表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症，进行性结构损伤可导致不可逆的功能退化，和增加社会经济负担。 非甾体类抗炎药（NSAIDs）和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石。传统的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）对本病的症状是不是有效的?建议足够的患者对NSAIDs响应与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂治疗②。然而，在大约40%的病人不容忍或对TNF阻滞剂没有批准的替代疗法。因此，要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物。 白介素17A（IL-17A）已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标。首先遗传协会在IL-23受体保护的多态性（IL23R）上显示了一系列强有力的疾病的基因，包括r精氨酸381谷氨酰胺）③。功能分析表明，精氨酸381谷氨酰胺多态性损害IL-23依赖IL-17产生Th17细胞，这表明遗传下来的IL-23/IL-17对强直性脊柱炎可以提供保护。④第二，细胞内的HLA-B27的错误折叠导致的未折叠蛋白反应，使异常IL-23产生⑤，强直性脊柱炎的巨噬细胞产生IL-23水平增加⑥，一些循环CD4 + IL-17 +细胞扩大强直脊柱炎⑦；这包括KIR3DL2表达T细胞响应细胞表面的同源二聚体HLA-B27⑧和IL-17产生γ/δT细胞⑨，第四，在发炎的组织表明强直性脊柱炎的特殊的先天免疫细胞产生IL-17增加。10、11第五，脊柱关节炎在HLA-B27转基因大鼠和实验强直的附着点炎（BXSB×NZB）F1小鼠Th17细胞和IL-17的表达上调的扩张有关。12此外，IL-23过度表达诱导了脊髓关节炎样疾病在b10.RIII小鼠的相关受体，通过RARγT（CD3 +）CD4（+）CD8（（-）- T细胞），产生IL-17