科技进步奖公示内容项目名称帕金森病的早期预警诊断及优化治疗新.doc

科技进步奖公示内容 项目名称： 帕金森病的早期预警/诊断及优化治疗新技术研究与推广 提名单位： 上海市 提名等级： 二等奖 项目简介： 1．主要科技创新 一、创建了研究PD的理想动物模型和早期预警/诊断及优化治疗新技术的有效平台 长期以来国际尤其国内缺乏理想的PD动物模型，阻碍了PD的研究进展。项目组成功建立了更符合人类特征的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）-PD猴模型，改变了我国以往只能采用6-羟基多巴胺（6-OHDA）-PD动物模型研究PD的历史，从而有效地促进了我国PD的研究进展，缩短了与国际的差距。 虽然我国拥有丰富的病例资源，但是缺乏统一标准化，明显影响了我国开展多中心研究。项目组制定了统一标准化的临床资料库和生物样本库的实施方案，建立了全国最大可共享的统一标准化的1万多例PD患者和一些特殊队列人群（特殊基因型队列、特定临床表型队列）及家系队列的详细临床信息及样本库（包括外周血、唾液和脑脊液等），为本项目及全国开展多中心研究发现疾病的早期预警和诊断的生物标志物，创立具有我国特色的临床治疗新理念、新方法以及实施精准治疗提供了强有力的平台支持。获得了上海交通大学医学院985工程三期样本库建设的项目认证和资金支持。 二、创建的多模化生物标志物明显提高早期预警/诊断 由于PD临床症状的异质性和不典型性，易与其他疾病如帕金森叠加综合征和原发性震颤等疾病相混淆，导致临床正确诊断率低（≤77%）；此外，早期诊断尤其早期预警更为困难，从而耽误对疾病的早期干预和治疗，错失予以早期干预和治疗可以带来更大获益及延缓疾病进展之良机。因此项目组深入探索了生物新标志，尤其是发现组合生物标志物可以明显提高早期预警及早期诊断率，还可监测病情进展和指导个体化治疗。 1．发现早期预警及诊断的生物标志物 首先报道 LRRK2 G2385R为汉族人特有，并在中国PD患者中突变率为5.96%，不仅为从基因水平诊断疾病提供了帮助，而且为发现不同于欧美人群的基因突变类型作出了科学贡献。同时发现Lingo2 SNP rs1721100和SNP rs7033345可预测 PD 发生的相对危险值为 1.67；儿茶酚-0-位-甲基转移酶(COMT) 基因 Val158Met 突变与 PD患者运动并发症的发生密切相关。首报PD患者外周血钾通道Kir 2家族(Kir 2.1~2.4)mRNA 的表达较正常对照组明显降低，MiR4639-5P含量较正常和原发性震颤患者明显增高，与病程进展和严重程度呈正相关。同时发现PD患者唾液中SOD-1和DJ-1含量较对照组增高近1倍，且DJ-1在不同病程和临床表型中含量有明显差异；唾液中a-synuclein 含量在青年型 PD中含量异常增高，与正常组鉴别的敏感性达到93%。应用微生物16s rDNA测序和随机森林模型计算方法发现PD患者肠道菌群较正常对照存在差异表达的菌属，AUC为0.807，敏感度为75.6%，特异度为77.8%；应用宏基因组测序方法，构建了PD患者宏基因组文库，并筛选到25个差异基因标志物，AUC为0.896，诊断PD的敏感性为88.2%，特异性为90.5%，对PD诊断提供了较有价值的标志物。 神经影像标志物的研究，头颅超声发现PD患者中脑黑质异常高回声区的阳性率分别明显高于正常、原发性震颤和多系统萎缩患者(71.9% v.s 10.1%、15.4%、9.2%)，具有较高的特异性；尤其发现并提出了中国帕金森病患者中脑黑质异常高回声区须大于20毫米对诊断帕金森病具有重要的参考价值，被作为中国帕金森病诊断新标准用于PD的诊断指标之一。功能磁共振(fMRI)发现脑运动区局部一致性和基底节区运动环路功能连接程度与PD患者的运动评分和严重程度的分级呈正相关。 临床表型标志物的研究，采用自行修订的中国版Sniffin嗅棒测试发现 66.4%PD患者存在嗅觉障碍，其诊断敏感性和特异性分别为86%和81%。首报采用自主神经功能量表及DAT-SPECT显像能够预测iRBD向帕金森病的早期转化的作用，为疾病的早期预防、干预及临床试验提供了很好的帮助。 2. 发现人工智能和可穿戴式设备有助于早期预警/诊断 采用人工智能和可穿戴式设备（PD-Monitor），利用进化算法对受试者完成扣指动作30秒进行运动数据分析并输出具体分数，根据分数对受试者进行疾病诊断。研究发现PD-Monitor可识别不同程度PD的运动迟缓，即使识别轻度的运动迟缓，也具有较高的准确性（右手：AUC=0.952；左手：AUC=0.898），可以较好地与正常组以及与原发性震颤进行鉴别。该研究证明通过可穿戴设备结合进化算法可有助于对PD的早期预警/诊断及鉴别诊断，被第22届国际帕金森病及运动障碍会议授予大会最高“蓝丝带奖”。 3．生物标志物及可穿