fbxw7抑制胆管癌上皮间质转化干细胞特性及转移的作用及机制研究外科学专业论文.docxVIP

CONTENTSAbstract CONTENTS Abstract in Chinese ”l Abstract in English 9 Abbreviations 22 Introduction 24 Part I Correlation of E3 ubiquitin ligase FBXW7 and clinicopathologic characteristics ofcholangiocarcinoma ．．26 Materials 26 Methods ．．29 Results ．．32 Discussion ．．34 Conclusion 36 Figures ．38 Part II Research on the role of FBXW7 in epithelial—mesenchymal transition， stemness and metasmtic potential ofcholangiocarcinoma cells ．．42 Materials 42 Methods ．．42 Results ．45 Discussion ．47 Conclusion 50 Figures ．5 l Part III Research on molecular mechanisms of FBXW7 inhibiting epithelial— mesenchymal transition and metastatic potential ofcholangiocarcinoma cells．．．．．．．．．．60 Materials 60 Methods ．．60 Results ．61 Discussion ．63 Conclusion 65 Figures ．66 References ．．76 Acknowledgement ．84 List ofPublished Articles 85 First English Manuscript ．87 Second English Manuscript ． ． ．143 万方数据 山东大学博士学位论文FBXW7抑制胆管癌上皮．间质转化、千细胞特性 山东大学博士学位论文 FBXW7抑制胆管癌上皮．间质转化、千细胞特性 及转移的作用及机制研究 博士生：杨辉 导师：陈雨信教授 专业：外科学 中文摘要 胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)起源于胆管上皮细胞，是肝胆系统中除 肝癌以外最为常见的恶性肿瘤。根据解剖位置的不同胆管癌可分为肝内胆管癌 (intrahepatic CCA，IHCC)、肝门部胆管癌(perihilar CCA，PHCC)及远端胆管癌 (distal CCA，DCC)。近期研究报道胆管癌的发病率及死亡率呈不断上升趋势。胆 管癌侵袭性强、转移早，多于2／3的患者确诊时已失去手术机会，而且，胆管癌 辅助治疗措施的效果尚需要进一步的验证。胆管癌患者总体中位生存时间仅15 个月。因此，进一步明确胆管癌发生发展的分子机制、寻找胆管癌早期诊断指标 及有效治疗靶点对改善患者预后具有十分重要的意义。 FBXW7(F．box and WD repeat domain containing 7)是F．box蛋白家族成员 之一，Skpl．Cull．F box(SCF)泛素化连接酶复合体中的识别亚基。前期研究已 证实FBXW7能够调节多种重要肿瘤蛋白的泛素化降解，如Notch、cyclin E1、 mToR、c．Myc及C．Jun等；且其对诸多重要的细胞生物学过程具有调控作用，主 要包括细胞增殖、分化、DNA损伤反应、基因组稳定性维持及细胞周期等。目 前，FBXW7被视为一种重要的肿瘤抑制基因及潜在的肿瘤治疗靶点，但FBXW7 在肿瘤转移中的作用研究很少，其在胆管癌中的功能尚需进一步明确。 肿瘤转移是影响胆管癌患者预后最为重要的原因。越来越多的证据表明上皮 一间质转化(epithelial．mesenchymal transition，EMT)与肿瘤转移密切相关。EMT 的具体过程包括细胞之间粘附性消失、细胞去极化、细胞侵袭及迁移能力增强等， 间质细胞形态利于肿瘤细胞向远处器官迁移及干细胞特性的维持，在肿瘤转移的 起始及发展阶段有利于其向其他细胞类型转化。但EMT在胆管癌中的作用及机 万方数据 山东大学博士学位论文制研究较少。因此，进一步明确胆管癌EMT})L制对于探索其转移机制具有重要价 山东大学博士学位论文 制研究较少。因此，进一步明确胆管癌EMT})L制对于探索其转移机制具有重要价 值。 本研究主要探索FBXW7调控胆管癌EMT、干细胞特性以及转移的作用， 并深入研究可能的分子机制。该研究不仅进一步明确了胆管癌转移的