sorafenib对大鼠肝纤维化及肝星状细胞增殖和凋亡的影响及其机制的研究内科学专业论文.docxVIP

目 目 录 中文摘要 1 英文摘要 7 英文缩写 15 论文题目 Sorafenib对大鼠肝纤维化及肝星状细胞增殖和凋亡的影响及 其机制的研究 引言 17 第一部分 口服sorafenib对大鼠肝纤维化的影响与信号转导机制 前言日O舌 18一l 材料与方法 1 9 结果 33 附图 38 附表 49 讨论 53 小结 56 参考文献 57 第二部分Sorafenib抑制肝星状细胞增殖及其对细胞周期的调控 前言再Ⅱ舌 6tj63 材料与方法 64 结果 74 附图 77 附表 82 讨论 85 小结 88 参考文献 89 第三部分Sorafenib促进肝星状细胞的凋亡 前言月lj舌 ．j ．9—7， 材料与方法 98 结果 106 附图 109 附表 附表 117 讨{念 1 19 ／J、结 121 参考文献 122 第四部分Sorafenib对肝星状细胞增殖与凋亡影响的信号传导机制 前言日Ⅱ舌 ．．．．．．．．． ．．．．．． ．．．．．． ．． ．．．．．．． ． ．． ． ．．．． ． 127 材料与方法 128 结果 131 附图 133 讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．137 d、结 139 参考文献 140 结论 ．． ．145 综述一 146 综述二 169 致谢 l 83 个人简历 184 中文摘要Sorafenib对大鼠肝纤维化及肝星状细胞增殖 中文摘要 Sorafenib对大鼠肝纤维化及肝星状细胞增殖 和凋亡的影响及其机制的研究 摘 要 肝纤维化(1iver fibrosis)是对包括病毒、自身免疫、药物、酒精、胆汁 淤积以及代谢疾病在内的各种病因所致的慢性肝损伤的修复反应，是一种 以细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的过度沉积为特征的病理生理过 程。肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环 节，活化的HSC是以I型胶原为主的细胞外基质的主要来源，在肝纤维 化发展过程中起重要作用。 各种致病因素作用于肝脏使静止的HSC激活转化为具有成纤维和收 缩作用的肌纤维母细胞，在形态学上由静止的贮存维生素A的储脂细胞 转变为表达细胞骨架蛋白Ct．平滑肌肌动蛋白(0【．smooth muscle actin， a．SMA)的活化的HSC，并不断增殖，持续活化而促进肝纤维化的发展。 已有多项研究证实在急慢性肝损伤动物模型中，肝纤维化的逆转伴随着 HSC增殖的减少和HSC凋亡的增多，因而抑制HSC增殖、诱导HSC凋 亡成为治疗肝纤维化的关键。 血小板衍生生长因子(platelet．derived growth factor，PDGF)是目前发 现的HSC最强的有丝分裂原。PDGF与HSC表面的PDGF受体(PDGF receptor，PDGFR)结合以自分泌的形式活化下游的细胞信号转导途径，使 HSC由静止状态活化成为分泌基质的肌成纤维细胞、促进HSC增殖以及 分泌胶原。PDGF可以活化HSC内多条与HSC生物学行为有关的信号传 导通路。 细胞外信号调节激酶(Extracellular regulated kinase，ERK)是丝裂原活 化的蛋白激酶(mitogen．activated protein kinase，MAPK)家族成员之一，此 信号通路顺序通过MAPK激激酶(MAPK kinase kinase，MAPKKK，Raf)， MAPK／ERK激酶(MAPK／ERK kinase，MAPKK，MEK)作为MAPK激酶 (MAPK kinase)，ERK即MAPK，依次传导细胞增殖信号。PDGF通过激 活Ras继而激活下游Raf／MEKfERK级联信号活化MAPK／ERK信号通路， 促进HSC增殖，在肝纤维化形成过程中起重要作用。磷脂酰肌醇．3．激酶 中文摘要(phosphatidylinositol 中文摘要 (phosphatidylinositol 3-kinase，P13K)／Akt／核糖体40S小亚基S6蛋白激酶 (70．kDa ribosomal S6 Enase，p70S6K)信号通路可被包括PDGF在内的多 种生长因子和促有丝分裂原活化，对调控细胞周期、促进细胞分化和细胞 生长起重要作用。MAPK／ERK和P13K／Akt／p70S6K信号通路对HSC的 DNA合成、细胞生存和胶原合成发挥关键作用，阻断任一途径皆可抑制 HSC增殖和I型胶原分泌，诱导HSC凋亡。 Sorafenib是较早应用于临床的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 目前已在全球广泛用于包括肾癌、肝癌在