非甾体抗炎药课件.ppt

塞利昔布的合成 罗非昔布的代谢 顺式或反式二氢γ-内酯 尿酸的形成 腺嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 腺嘌呤氧化酶 鸟嘌呤 尿酸 尿酸酶 别嘌醇 黄嘌呤氧化酶 抑制 抑制 抑制 抑制 别嘌醇 别黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 次黄嘌呤 非甾体抗炎药 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。 该类药物是20世纪70年代Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的。 本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在4-6之间。该类药物的副作用的发生率较高，但意外的是，此类非甾抗炎药物的胃肠道刺激的反应较小。 后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。代表药物有吡罗昔康、舒多昔康、美洛昔康、替诺昔康和伊索昔康，均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。 美洛昔康对COX-2的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36-45h。 非甾体抗炎药 常见的1,2苯并噻嗪类药物 1、吡罗昔康 （1）化学名：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；又名炎痛喜康。 （2）特性： 吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa大多为4-6，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，形式B较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。 本品在体内主要的代谢方式有芳环上的氧化和水解，以及随后和葡萄糖醛酸结合，所有的代谢物都无活性。 本品抗炎活性略强于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似，副作用较轻微。 非甾体抗炎药 吡罗昔康 人体内主要代谢物 狗中主要代谢物 少量 δ δ A B 非甾体抗炎药 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 （3）合成： 吡罗昔康的合成从糖精钠出发，与α-氯代乙酸乙酯在DMF中反应得到糖精的N-乙氧羧基甲基衍生物，经Gabriel-Colman重排扩环得苯并噻嗪衍生物，最后用硫酸二甲酯甲基化，再用α-氨基吡啶酰胺化得吡罗昔康。 二甲苯 非甾体抗炎药 2、美洛昔康 （1）化学名：2-甲基-4-羟基-N-[2-(5-甲基)噻唑基]-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物； （2）特性： 本品具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。 本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用。 二、选择性环氧合酶抑制剂 非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶（COX），抑制炎症部位前列腺素的合成，而产生抗炎作用。由于其胃肠道反应的副作用较多，限制了其使用。 非甾体抗炎药 曾试图将非甾体抗炎药的抗炎作用和毒副作用分开，例如作成阿司匹林的前药，寻找不带羧基的抗炎药等，但一直未能取得长足的进步。这是因为抗炎药也使对胃粘膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，产生了胃肠道反应的毒副作用，即副作用和抗炎作用是平行发生的。 在20世纪90年代，人们发现COX存在两种亚型，COX-1和COX-2。COX-1存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素，来调节细胞的正常生理活性，也对胃肠道粘膜起保护作用。COX-2是一个诱导酶，可被有丝分裂原，（如LPS）和炎性细胞因子（如TNF、IL-1、PAF）、内毒素等刺激，导致COX-2、mRNA及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。 非甾体抗炎药 在研究COX-1、COX-2的分布，性质与功能的基础上，人们提出研究选择性COX-2的非甾抗炎药，可以避免或减少药物对胃肠道的损害，以后的研究结果证实了这一假定。 幸运的是，COX-2的结构与COX-1有较大的差异，与底物的结合点和空间都有不同，使选择性的COX-2抑制剂的开发成为可能。 在20世纪90年代得到了含两个刚性芳环的DuP697，可选择性的抑制COX-2。以此作为先导，得到了一系列的COX-2酶抑制剂，在90年代末上市的有塞利昔布和罗非昔布，大量的药物还处在研究之中，上述研究是目前最活跃的领域之一。 常见的选择性环氧合酶-2抑制剂 非甾体抗炎药 1、塞利昔布 （1）化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺；又名塞来昔布、西乐葆。 （2）特性： 本品口服吸收快且完全，生物利用度大约为99％，吸收后广泛分布于全身各组织、在肝中经P450（CYP2C9）氧化代谢，即为苯环上4-甲基（苄基）的羟基化，并进一步氧化成羧酸。羧酸代谢物可与葡萄糖醛酸结合，从尿中消除。 本品多剂服用后消除半衰期为8-12h。 本品还是C