基于配体的药物与设计.ppt

国内药物设计成功的实例 比较分子相似因子分析法（CoMSIA） CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后的应用将更为广泛。 氢键 QSAR与药效团比较 两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性部位是一致的。 共同点： 不同点： 定量构效关系QSAR 药效团 研究的是基于同一母核（或骨架）的系列化合物，侧重于对先导化合物的优化 研究不同结构类型的多种先导化合物的构效关系，更体现了活性配体分子的抽象特征。涵盖了设计新的配体分子所需要的三维结构信息，为我们发现先导化合物新结构类型特供有效途径。 3.药效团的应用 2.药效团的构建 1.药效团的定义 CONTENTS 药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部分结构。 药效团组成 药效元素： 几何约束： 往往是通过实验找出的对活性有贡献的共同原子或功能基。这些原子或功能基通过氢键、静电或范德华力与受体的键合点发生作用。 指药效元素之间的距离、角度和二面角。 1.定义 5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 阿片类止痛药的药效基团 模板来自于 * * 基于配体的药物设计 基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行药物设计。 基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下，通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息，发现先导化合物的方法。 量体裁衣 量衣裁衣 基于配体的药物设计流程 基于配体的药物设计 定量构效关系QSAR 药效团 二维定量构效关系2D-QSAR 三维定量构效关系3D-QSAR Hansch方法 CoMFA方法 2.QSAR的发展史 4.三维定量构效关系 3.二维定量构效关系 1.QSAR的定义 CONTENTS QSAR的定义 QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。 QSAR的发展史 2D-QSAR Hansch方法 Free-Wilsom方法 分子链接性指数法 3.二维定量构效关系 经典的QSAR模型——Hansch模型 C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。 Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展历史中的里程碑。 1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型： 表示化合物上取代基对化学反应的影响。 指示变量 指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变量说明的某种特征。 通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。 该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结构特征对活性的贡献。 举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右旋定为1，左旋定为0 相关系数(R) 标准偏差(s) F检验值 R, F越高，s越小，表明模型的拟合能力越强 有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表示方式（均方根误差、标准偏差等）等。 QSAR的统计分析和评价 交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。 最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out） QSAR预测能力评估的主要方法之一 优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。 在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟