NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素.PPT

非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究进展 简 述 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。 非甾体抗炎药的历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 非甾体抗炎药的历史回顾 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶 1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用） 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络 NSAIDs百年历程 非甾体抗炎药的分类 按照化学结构分 1水杨酸类，代表药物阿司匹林； 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬； 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸； 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛； 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁； 6吡唑酮类，代表药物保泰松； 7昔康类，代表药物吡罗昔康； 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等 根据COX-2 抑制度的分类第一届国际 COX-2 研讨会 无选择性 COX-2 抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用) NSAIDs最新分类 NSAID的作用与适应症 NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 NSAID的副作用 上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害 胃肠道毒性 胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的12~15%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成 作用机制: 现在使用的NSAID 对脂氧酶的影响 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布) 抗炎药的新目标: COX