肿瘤化疗现状与基本知识.pptVIP

肿瘤化疗的发展史及治疗现状 化疗观念的更新与策略的改进 抗癌药物分类 肿瘤化疗的基本知识 1.肿瘤化疗的发展史及治疗现状 1.1肿瘤化疗的发展史（1） 我国古代医学 西方医学的认识 现代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。 1942年：氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。 1965年美国国立肿瘤研究所（NCI）成立了全国肿瘤化疗服务中心。 欧共体组成“欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）。 我国抗癌药物研究于1958年启动。 肿瘤化疗的发展史（2） 1940s 氮芥治疗淋巴瘤。 1950s CTX . 5-FU. 第1里程碑。 1970s DDP. ADM . 第2里程碑。 1990s 紫杉醇类. 拓扑异构酶抑制剂. 维甲酸3大发现。 2000s 分子靶向药物:格列卫、美罗华、 赫赛汀、易瑞沙。 21世纪 AVASTIN、TARCEVA、 ALIMTA、XYOTAXTM。 1.2肿瘤化疗的治疗水平与现状 1988：Eloin Hitchimg 几种肿瘤治疗效果的今昔（5年生存率） 化疗可治愈的晚期癌 Krakoff 1997 化疗可治愈的癌症 （2001年Holland JF等） 目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈前的(Precurable)肿瘤，如沙利度胺（反应仃）具有抗血管生成作用，治疗MM的临床研究显示出MM将可被治愈。单抗Hererptin治疗HER-2过度表达的乳腺癌，及美罗华治疗CD20表达阳性的B细胞淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为治愈性肿瘤。 2.化疗观念的更新与策略的改进 细胞周期 细胞周期：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经历的过程 细胞周期的时相(阶段)： ? DNA合成前期 (G1):合成核酸(RNA)、蛋白质和其他制造DNA的物质 ? DNA合成期 (S): 复制一套DNA ? DNA合成后期 (G2):合成RNA、蛋白质 ?有丝分裂期 (M)：一个细胞分裂成二个 ? G0期细胞：细胞行使正常的代谢功能,暂不进入细胞增殖周期(暂不分裂) 细胞周期的调控机制 受细胞周期蛋白依赖性激酶（cdks）的调控。 细胞周期蛋白（Cyclin A、B、C、D1、2、3 E）行正相调控。 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CKI）行负相调控。 许多癌基因，抑癌基因直接参与细胞周期的调控或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提供理论基础。 细胞动力学与化疗策略的转变 Skipper理论：I级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式； Gompertzian生长模式：早期应用化疗的理论及策略； Goldie-coldman定律：克服耐药严格交替化疗的策略； Norton理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略； 细胞周期的调控机制→靶向治疗的基础。 Skipper理论： 对数级杀灭癌细胞模式。根据小鼠白血病模型提出体内肿瘤呈对数生长的模式，提出抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循I级动力学（first order kineties）的概念，即为对数级杀灭（log-kill），为一定剂量的抗癌药杀灭一定比例的癌细胞。提示决定化疗成功的关键与肿瘤体积、生长速度、药物剂量的数目密切相关。这一理论成为制定多药联合治疗肿瘤的重要理论基础。 同时，人类肿瘤生长的倍增时间存在显著差异，如对化疗敏感的睾丸癌、绒癌、小细胞未分化癌，倍增时间均小于1个月，头颈部鳞癌约2个月，结肠癌为3个月，肿瘤细胞的倍增时间从1周至1年不等，平均1~3个月。 Gompertzian生长模式 早期应用化疗的策略 肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期呈指数性生长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及早期应用化疗的原则。 Goldie-Coldman模型 严格交替化疗的策略 肿瘤细胞固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，而产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞数105个时，不产生耐药株的概率是9，达107个时，概念仅0.45%。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转移性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个异质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后，可能达CR或PR，但当耐药细胞增殖形成肿块时，则临床又会出现复发的原因之一。Goldie-Coldwan提出严格交替（strict alter nation）化疗的治疗策略。 Goldie-Coldman模型前瞻性随机试验结论 霍奇金淋巴瘤：经典的MOPP/ABVD