口服结肠定位给药传递机理述评与展望.doc

口服结肠定位给药传递机理述评与展望 ====================================================================== ???????????????? 作者：李永吉，谢丽，邓伟哲，陈治水，杨志欣 【摘要】? 　　对目前存在的各种口服结肠定位药物传递机理进行总结与评价，认为单一传递机理不能理想地实现结肠定位，恰当地将不同机理综合运用是今后结肠定位释药的研究方向。 【关键词】? 口服结肠定位给药 药物传递 渗透泵 　　自20世纪80年代以来，结肠作为药物吸收和起效的场所已经被越来越多的学者重视。重要原因是它在开发以下三类制剂方面有突出贡献，一是多肽、蛋白、疫苗类药物在结肠有部位优势：结肠内大量的消化酶失活使这类药物可以稳定滞留在结肠，丰富的淋巴组织可使其通过被动扩散进行吸收，克服了口服被胃肠破坏的缺点；二是对治疗结肠疾病具有靶向意义：结肠疾病目前呈多发趋势，表现为结肠炎、结肠癌、结肠性肠虫病等，借助物理手段将药物直接送至病变部位往往造成二次伤害，最适宜的给药途径就是口服并借助药剂学手段将药物定位释放于结肠；三是可用于时辰性疾病的治疗：研究显示很多疾病易发于清晨，如晨僵、哮喘、冠心病、中风等，根据这类疾病的特点最佳的药物形式应为脉冲给药，即睡前用药，直至清晨才将药物释放出来，可以实现这一设计的当属口服结肠定位给药系统（oral colon - specific drug delivery system, OCDDS）。??? 　　研究口服结肠定位给药关键在两点：一是药物释放准确定位在结肠，在胃及小肠没有泄漏；二是药物在规定时间内释放完全。用来实现这一设计的机理主要有时滞型、pH 依赖型、菌群激活型、压力型及几种机理联合释药。 　　1? 单一药物传递机理的应用与评价 　　1.1? 时滞型药物传递机理药物经胃、小肠最终到达结肠通常需要5～ 6 h的时间，即所谓的时滞。如果能够控制药物在这段时间内不释放，就可以实现结肠给药。延迟释放的制剂学手段主要通过包衣技术实现，选择溶蚀型、亲水膨胀型等辅料。Pozzi 等［1］采用溶蚀型高分子材料制备了硫酸沙丁胺醇“定时钟”(Time ClockTM)释药系统，固体片芯的包衣是疏水物质、表面活性剂和水溶性聚合物，即巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇和HPMC。Conte 等［2］采用膨胀高分子材料试制了布洛芬口服脉冲释药系统。中国药科大学陈燕忠于1995 年在其博士学位论文“法莫替丁脉冲释药系统的研究”中以亲水凝胶膨胀物质为辅料制备了双层膜时控-崩解脉冲微丸。此外亦有应用时滞原理设计的脉冲胶囊［3］。 　　为增加药物在结肠释放速度，可在片芯中加入崩解剂［4］，如异烟肼脉冲释药系统，是用主药与羧甲基纤维素钙制成药芯，用PEG6000 和氢化蓖麻油在熔融状态下制得的混合物作为外壳。当溶剂逐渐渗入膜内，崩解剂吸水膨胀膜破裂，片芯崩解实现脉冲释药。 　　研究表明，小肠段物质的转运时间相对要恒定得多，但胃排空时间极不规则，往往受到食物类型的影响。对一些受试者，药物在小肠就开始释放，而对另一些受试者，药物经过横结肠时仍完好无损，最好能做到个体化给药。因此单纯时滞结肠定位设计并非是理想方案，作为其他结肠释药的辅助机理比较适宜。 　　1.2? pH依赖型药物传递机理 　　末端回肠和结肠中pH 值比胃肠道其它区域高，使得一些对pH 值敏感的材料存在结肠专属释药能力。制剂学手段主要通过包衣、骨架来实现，主要的材料有Eudragit L 和Eudrigit S［5］。 　　1998 年，Thomas等［6］采用醋酸钠等成分对药物在结肠释放速度进行调节。在丸芯处方中添加了醋酸钠等成分，借以调控丙稀酸树脂的通透性。 　　然而近年来研究发现，回肠末端pH 上升为7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、CO2和一些发酵产物的存在，在某些区域pH 可能下降至6.5 左右。这样可能导致该系统提前将药物释放出来，加之食物等的影响，因此该机理释药可靠性尚需验证。 　　1.3? 菌群激活型药物传递机理人体结肠菌群分布独特，种类达四百多种，数量级为每毫升1011～1012菌落形成单位(CFU) 。细菌能产生许多独特的酶系：偶氮还原酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶，通过水解使药物与载体之间的连接键断开，药物可在结肠专属释放；肠道厌氧菌对非淀粉类多糖的发酵作用也可被用来达到结肠定位释放的效果。该系统能避免前述释药的不确定性，是一种极具前途的结肠定位方法。 　　制剂学手段主要通过包衣、骨架及制成前体药物来实现。用于包衣或制成骨架的材料包括偶氮聚合物［7］ 、二硫化物聚合物、壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素［8］等。 　　然而采用多糖类材料在胃、小肠虽不降解，但由于亲水的特性将逐渐膨胀