原辅料供应商变更程序及遵循依据.docx

HYPERLINK /thread-267259-1-1.html 原辅料供应商变更程序及遵循依据 制剂生产厂家都会遇到原辅料厂家变更的情况（包括新增加原辅料供应商），在一些法规及规范性文件中都规定了企业需要开展的工作： 一、启动变更 毫无疑问，这需要执行变更控制程序，2010年 HYPERLINK / \t _blank GMP中有规定：“第二百四十条　企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。”变更申请一旦批准，下一步的工作应该是供应商审计。 二、供应商审计 2010年版GMP规定：“第二百六十一条　改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。” 如何质量评估呢？ 2010年版GMP规定：“第二百六十条　质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。” 《国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》：“药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。”未明确辅料必须进行现场审计。 哪些供应商需要现场审计呢？ 这个需要企业结合自己企业物料供应商质量风险等级评估了，一般评估这几个方面：1.供应商供应产品对成品质量的影响程度；2.供应商质量体系；3.质量表现（评估细节不再详述，论坛上有相关供应商风险等级评估方面的规程资源可以下载），风险等级高的是需要现场审计了。一般情况下原料药供应商是必须现场审计的。 三、研究验证及补充申请备案（一）原料供应商变更需要开展的研究验证工作及补充申请备案：《药品注册管理办法》附录4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”规定：改变国内生产药品制剂的原料药产地 为 省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。要求的申报资料项目包括：1.药品批准证明文件及其附件的复印件；2.申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件；3.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明（如有修改的应当提供）；4.仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明、制剂1个批号的检验报告书。上述四项中并未要求开展试生产、验证、稳定性考察，只要用新供应商原料生产一批合格制剂即可。根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》国食药监注[2008]242号附件“十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地”：新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。1. Ⅱ类变更： 变更情况 前提条件 研究验证工作 R 变更国内生产药品制剂的原料药产地 1,2 1,2,3,4 前提条件 1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。 2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。 3 原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。 研究验证工作 1 提供新旧产地原料药的质量标准。 2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。 3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。 4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。 5 对新产地原料药生产的制剂进行检验。 6 对新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。 这里，符合前提条件的属于Ⅱ类变更，要开展的研究验证工作也做了明确的规定，一般新旧原料质量比较、小批量的生产对产品质量情况进行确认、对关键检验方法适用性进行验证。2010年版GMP规定“第二百六十一条　……改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验