幽门螺杆菌与胃粘膜屏障.ppt

幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障 浙江省消化病学术中心 浙江大学医学院 黄怀德 1963年 Shay和Sun提出: 胃粘膜攻击-防御因子平衡理论 全面阐述胃粘膜保护机制 1996年 Wallace全面阐述胃粘膜屏障： 根据解剖和功能将 胃粘膜的防御修复分为五个层次 胃粘膜防御修复五个层次 防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 胃粘液 防御修复第二层次:上皮屏障 运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要 前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF 防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应 巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应 炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用 防御修复第五层次:修复重建因子…1 防御修复第五层次:修复重建因子…2 小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达： 保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复 胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH) +谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶 HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达 生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 胃粘膜表面的完整性 上皮细胞 紧密联结 上皮修复过程 粘膜血流 HCO3分泌 胃粘液 粘液 (0.1－0.2mm厚 胶质层) 上皮细胞分泌（HCO3-) 来自腔面的侵蚀 粘液为一种粘膜屏障 ---粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线） 粘液凝胶 小的离子和溶质可通过 胃蛋白酶无通透性 胃粘膜表面有连续的粘液层 HCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层 胃粘膜糖蛋白 由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物 亚单位 糖蛋白－－－高粘性、不溶于水、有弹性凝胶 胃粘膜表面活性磷脂（SAPL) 提高胃粘膜疏水性 减低粘液H＋的通透性 SAPL主要成份是 磷脂酰胆碱（卵磷脂）（34－35％） 磷脂酰乙醇胺（15－32％） SAPL来源 粘液颈细胞 壁细胞的层状小体 主细胞 屏障破坏因素 胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林 ---破坏SAPL降低凝胶的疏水性 其致溃疡作用可被下列物质抑制 二棕榈酰卵磷脂 食物中的磷脂 (牛奶、香蕉、蛋类) PGE2促进SAPL分泌 Helicobacter Pylori H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal Biopsy HP ----- 屏障破坏因子 损伤SAPL 溶解粘液 HP感染 十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低 粘液凝胶的多聚结构减低 粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏 抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答 抑制粘液的糖基化和硫基化 HP感染 PU的危险性（10－20％） 空腹血清胃泌素中度升高 餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高 健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍 （十二指肠溃疡患者为6倍） HP感染 胃窦SS 胃泌素 抑制SS与粘膜受体的结合 DU时炎症局限于胃窦,壁细胞总数 HCL HP感染 定植在球部胃粘膜化生区 十二指肠酸负荷增加引起炎症 粘膜受损 溃疡 HP在球部似不能直接导致溃疡 HP感染 磷脂酶A2（PLA2) HP，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2 特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC) 损害粘膜表面活性磷脂（SAPL) 血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成 PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂 HP感染 HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C） 降解PC，PE HP磷脂酶是重要的毒力因子