以噬菌体为灵感的抗生素.DOC

PAGE PAGE 1 以噬菌體為靈感的抗生素？ 除了以噬菌體本身作為治療用途之外，科學家們還以一種新的方法利用他們來尋找不同於以往抗生素的抑菌機制 從噬菌體被發現以來，這些小傢伙不僅在遺傳學上被視為舉足輕重的角色，在抗菌治療的（迄今仍未成功）研究上也頗具份量。Liu與他的工作團隊科學家將能抑制金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 生長的噬菌體基因分離出來，藉此得以找出新的抗生素作用標靶。他們認為噬菌體演化出許多干擾細菌生長的策略，其基因產物可用於篩選甚至合成新的藥物，我們能夠加以利用的是這些演化後的基因產物，而不是噬菌體本身。 Liu與他的工作團隊總計科學家已經完成了26個金黃色葡萄球菌噬菌體基因體的定序，而且他們發表了31種具有抑制細菌生長功能的蛋白質或胜肽鏈 (圖1)。作者所提供的這些例子顯示很多噬菌體蛋白質所干擾的是細菌DNA的複製及RNA的轉錄 (在抗菌的研究上已知非常重要的作用標靶)。作者研究中最重要的是他們利用噬菌體蛋白質與其在細菌中標靶間的生化反應，發展出一套方法: ：能快速篩選出經由和噬菌體蛋白質相同機制可以達到抑菌療效的小分子。雖然作者仍處在該研究的初期，但他已放棄了最初以噬菌體本身作為療法的構想，他們談起了這個方法再被利用的可能性。 以噬菌體作為細菌感染治療的想法有著一群對它極熱衷的擁護者，這些人認為這個策略遠比用化學療法要來的自然。以噬菌體做為治療法的好處如同聖歌般被流傳著 ”因為噬菌體很容易發現，他們能快速地殺死細菌且不會產生抗藥性 (以噬菌體雞尾酒療法克服)，他們噬菌體的增殖很容易而且能便宜取得 (比化學療法便宜許多)”。這麼多好處為何不接受這個方法呢？為什麼迄今我們仍未在噬菌體療法仍沒有上看到長足的進步呢？ 最具說服力的殺菌實驗僅是對實驗模式動物的感染操作，這種實驗在臨床上的預測有相當高的準確性。，在某種具療效物質發展的早期，動物實驗常用在對於其在評估活體內的功效的評估，常見於時常探討此療法可行性的關鍵是論文發表裡用來探討此療法可行性的關鍵裡。以噬菌體作為治療的想法早在上一個世紀就出現了，但迄今在實驗動物上證明其有效的文獻少之又少。最近有一篇發表證明腸球菌 (Enterococcus faecium) 的一株噬菌體，在模式動物實驗上有顯著的療效。但是對於接受臨床實驗的病人，我們並沒有聽說有病人的感染因此而被治癒的。 其中一個考量的原因就是分子的大小，我們常用且療效佳的小分子在人體組織中有適當的擴散能力、適當的半生期以及其他藥效學上關鍵的特質。以同樣的特質來看，蛋白質比這些小分子複雜100倍以上，但相較於整個噬菌體，蛋白質分子的複雜度就顯得微不足道。噬菌體的龐大體積阻礙它在組織間擴散有障礙，從藥效學及產生免疫性的角度來看，若是以單獨注射噬菌體的方法，想達到療效是不可行的。 每一個學生物學的人學生都知道，Luria-Delbruck 的實驗 (（生物突變是自發而非誘導而得的) ）證實了細菌會自然且容易地發生能衍生抵抗噬菌體侵犯的突變株，細菌發生突變的機率大約是每世代10-6。事實上確實如此，大部份的致病菌株都已自然演化出抵抗其專一噬菌體侵犯的能力，這個情形和以小分子處理系統性的細菌感染一樣，當遭遇到有抵抗能力的菌株時，方法隨即失效，這就是為什麼我們非得使用噬菌體的雞尾酒療法才能有效地抑制細菌感染。人們都認同如果以噬菌體進行感染治療的策略可行，那將會是一項天賜的良方，但是這個方法還有賴於我們在噬菌體身上做更細微且深入的了解。 另一個更有趣的發現是鏈球菌 (以及許多致病菌) 的噬菌體是”「轉變噬菌體” 」 (converting phage)；也就是說噬菌體帶有產生細菌毒素的基因，這意味著如果要發展噬菌體療法，勢必發展出除去毒力因子的重組噬菌體，關於噬菌體療法研究的論文，沒有一篇曾經提及這個問題。假想如果我們使用了能抑制細菌生長的噬菌體，但它卻偶爾會造成細菌毒素的產生，那對病人的負面影響會是什麼！如果噬菌體療法需要大量的基因工程才得以發展，那我們何不試著作出一舉兩得的修改，使得噬菌體也帶有能夠合成小分子抑菌物質的基因呢？ 還有一個問題，那就是噬菌體對於其宿主具有高度的專一性，這個專一性不僅決定了噬菌體該感染哪一個”種”的細菌，而是侷限到”「同種內某型”」的地步 (這也是需要雞尾酒療法的因素之一)，大部分的抗生素是廣效性的，且適用在治療未確定菌種的感染 (48~72小時)，因此有人會爭論說：如果如此高專一性的噬菌體療法要可行，除非醫生的對於感染原診斷能做的更快更準。這樣快且準確的病原體診斷會增加不少花費，我想應該沒有人願意去嘗試著使用這種新療法。 相反於噬菌體療法支持者的說法，他的花費將會比小分子甚至被純化的蛋白質貴上許多，價位和市面上多效減毒疫苗是不