人用药延迟心室复极化QT间期延长潜在作用的非临床评价指导原则.PDF

S7B 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 人用药延迟心室复极化（QT 间期延长）潜在作用的 非临床评价指导原则 现行ICH 进程第四阶段 2005 年5 月12 日 本指导原则由相应的 ICH 专家小组，根据 ICH 程序制定，并经各国管理部门 协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。 目录 1. 前言 1.1 目的 1.2 背景 1.3 适用范围 1.4 一般原则 2. 内容 2.1 研究目的 2.2 研究方法选择和试验设计 2.3 非临床研究的策略 2.3.1 体外电生理Ikr 研究 2.3.2 体内对QT 的研究 2.3.3 化学/药理的分类 2.3.4 相关的非临床和临床信息 2.3.5 追加的研究 2.3.6 综合风险评估 2.3.7 风险征兆 2.4 S7B 的非临床研究和与临床研究进展相关的综合风险评价的时间安排 3. 试验系统 ii 3.1 试验系统的考虑 3.1.1 阳性对照品及参比化合物的使用 3.1.2 体外电生理研究 3.1.3 体内电生理研究 3.1.4 模拟病理状况和心律失常 1.前言 评价药物对心室复极化和加重心律失常的危险性的影响是一个活跃的研究主题。 将来积累了更多数据（非临床和临床）时，将对这些数据进行评价，并修订本指导 原则。 1.1 目的 本指导原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化的潜在作用的非临床研究策 略。本指导原则包括对非临床研究的信息分析和综合风险评价。 1.2 背景 心电图中QT 间期（从QRS 波群开始到T 波结束）反映心室去极化和复极化所 需的时间。QT 间期延长有先天性和后天获得（如药物诱发的QT 间期延长）两类情 况。当心室复极化延迟和 QT 延长时，包括尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes ），及特别伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时， 患者发生室性快速心律失常的风险增加。因此对药物延长 QT 间期作用有关的潜在 风险或加重心律失常的作用应给予高度的重视。 由心脏动作电位间期决定的心室复极化是一个复杂的生理过程，是众多心肌细 胞膜离子通道和转运子活动的结果。在生理条件下，这些离子通道和转运子的功能 具有高度的相互依赖性。每个离子通道或转运子的活性受多种因素影响，这些因素 包括（但不仅限于）：细胞内外离子浓度、膜电位、细胞-细胞电偶合、心率、以及 iii 自主神经系统活动性等。心脏细胞的类型、定位以及代谢状态也是影响复极化的重 要因素。人体心室动作电位包括以下5 个相互关联的时相： + + 0 期：主要是由Na 经Na 通道瞬间的快速内流 （INa ）产生的动作电位上升支。 + + 1 期：动作电位上升支结束。Na 通道失活和短暂的 K （Ito ）外流产生早期的复 极化相。 2+ 2+ + 2 期：这是一个动作电位平台期，反映Ca 经L-型Ca 通道内流和K 复极化外 流之间的平衡过程。 + + 3 期：动作电位