冻干工艺常见的质量问题及解决办法.doc

冻干工艺常见的质量问题及解决办法 良好的冻干产品应有良好的物理形态，如外形饱满、表面平整不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。在冻干产品的生产过程中，经常会出现一些异常情况，如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后溶液浑浊等问题。现对这些常见的问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。 序号 常见的质量问题 原因分析 解决办法 1 外观差 (正常外观颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构) 产品出箱前外观质量很好，出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块：产品干燥不彻底，还留有残留冰晶，出箱后，产品的温度处于共熔点以上，冰晶熔化成水，被周围已干物质吸收，从而产生空洞、萎缩现象。产品干燥不彻底原因：（1）干燥时间不够长或者温度太低；（2）预冻速率太快，形成细小冰晶，不利于升华干燥；（3）冻干后成品密封性不好，吸收空气中的水分从而发生萎缩。 （1）延长干燥时间，或提高升华温度；降低冻结速率；（2）成品压塞过程中严格控制充氮条件。 产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛物质消失：主要原因在于产品配方中固形物含量偏低，冻结时，自由水结成冰晶，所占体积大，抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散，或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会自行消散，形成孔洞。所得制品结构比较疏松、机械强度低，在包装及运输过程中受到振动易萎缩或变成粉末。 适当加入赋形剂 (如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。 产品出箱时就发现萎缩、不饱满、塌陷、空洞、碎块等缺陷，可能原因分析：（1）冻结温度过高或者时间过短，产品尚未完全冻结；冻结速度太快，形成的晶粒细小，干燥后的制品结构紧密，如果干燥后处理不当则易吸潮、萎缩；冻结速度太慢，冰晶析出后成长时间较长，易发生浓缩现象，导致溶质与溶剂分离；（2）升华干燥阶段升温速度过快，制品温度过高使部分制品熔化，出现萎缩和鼓泡现象；（3）二次干燥阶段升温速度可加快，但最终制品温度不能超过制品的安全温度，否则会使制品活性下降、结块、溶解性差；（4）溶液重量浓度大于30%，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出，如果溶液浓度太高，分子之间的间隙小、通气性差，水蒸气穿过阻力较大，大量水分子来不及逸出，在干燥层停滞时间长，使部分已干燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷；（5）药液厚度大于20mm，类似于浓度太高时的情形，不仅干燥时间过长，而且容易造成制品离壁、萎缩、结块。 （1）降低冻结温度、延长冻结时间；（2）调整干燥速率，保证干燥阶段不超过产品的允许的最高温度；（3）合理设计冻干溶液的配方，一般重量浓度在 4%-25%之间为宜，最佳浓度在 10%-15%。若浓度较高时，则必须控制冻干制品厚度，改用大的容器灌装药液； 产品在垂直方向上结构或颜色不均一：（1）冻干块状物下部分细腻上部分毛躁有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，慢速预冻过程中底部先形成冰晶，溶质向上浓缩；（2）溶液中某种物质浓度过高，溶液长时间放置后，由于温度或pH值的变化导致该物质析出沉淀。 （1）可以加快预冻速度或采用反复冻结法来解决；（2）可通过降低浓度调整处方以稳定溶液pH值或减少溶液放置时间来解决。 制品冻干后无固定形状，甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边：产品中的固体物质浓度太低，不足以形成骨架。 增加固形物浓度或加入赋形剂 制品表面有硬壳：预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层分裂，因此下层的升华能正常进行。 预冻时做回热处理 制品表面裂开：多数情况下，这是由于固体物质浓度过低，产品块的结构脆弱造成。 可以减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失，但增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。 制品表面中间有小突起：有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向中间挤压，在制品表面形成一个尖状突起 这与处方和预冻时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，如在用乳糖作冻干保护剂的时候，预冻时降温过快就容易出现这种情况，而甘露醇相对要好很多。 可以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。 其他影响外观因素：出箱前进气速度过快，导致冻干箱内真空度大幅度变化，形成湍流冲入冻干瓶中，使产品成絮状或者粉末状，从而影响外观。 样品出箱前应控制放气速度。 2 部分回溶 部分回溶是冻干过程中产生的产品缺陷，表现为：在一批外表看似合格的冻干产品中有好多产品的底部存在着孔状大小的回溶区域或者变色区域，可能因素：（1）冻干机的板层或者不同板层之间有较大的温差；（