9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则.PDF

2020 版通则第一次征求意见稿 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时 间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过 试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 与长期试验。影响因素试验用1 批原料药物或 1 批制剂进行；如果试验结果不明 确，则应加试2 个批次样品。生物制品应直接使用3 个批次。加速试验与长期试 验要求用3 批供试品进行。（2 ）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品 量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应 与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产 一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000 片，胶囊剂至少应为100 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放 大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数 量，根据情况另定。（3 ）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模 生产所使用的供试品质量标准一致。（4 ）加速试验与长期试验所用供试品的包 装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵 敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方 法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中， 应重视降解产物的检查。（6 ）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者 应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批 规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 （7 ）对包装在非渗透容 器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在 任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生 物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、 物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等） 2020 版通则第一次征求意见稿 不符合标准要求。然而，一些物理性能（如：栓剂的变软、霜剂的熔化等）的变 化可能会在加速试验条件下出现；④对于某些剂型， pH 值不符合规定；⑤12 个 制剂单位的溶出度不符合标准的规定。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药物，第二部分为药物制剂。 一、原料药物 原料药物要进行以下试验。 (一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产 工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用 1 批原料药物进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊 成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药物摊成≤10mm 厚的薄层，进行以下试验。当 试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降 解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限 度，则在40 ℃条件下同法进行试验。若60℃：无明显变化，不再进行40 ℃试 验。 (2)高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25 ℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测， 同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增 重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5% 以 下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干 燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求,可以选择 NaCl 饱和溶液 （相对湿度 75%±1%,15.5 〜60℃) ，KNO3 饱和溶液(相对湿度92.5%, 25℃) 。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜