疫苗研发的临床参考要点.pdf

疫苗研發的臨床參考要點 王亞蕾1 前言 近年來，國內對疫苗類產品的研發與研究愈趨重視。國內關於疫苗類產品的法規 ， 主要依據民國 91 年公告之「藥品查驗登記審查準則 －疫苗類藥品之查驗登記」，該公告 中所定義之「疫苗類藥品」，係指由免疫抗原組成的藥品，經由人體投與後可刺激免疫 系統，對疾病或感染源產生預防、改善或治療的效果。公告中對於疫苗的化學、製造和 管制部分所應檢附的資料，有詳細的說明；然而，該公告未著重疫苗研發以及審查過程 中臨床的考量。 目前，國際上對於疫苗類產品的臨床考量，主要參考WHO 指引(WHO guidelines on clinical evaluation of vaccines) ，該指引主要針對疫苗研發過程以及審查中臨床部 分的考量；也提供不同研發階段須要蒐集的臨床資訊建議。指引自 2001 年公告至今， 已經歷多次改版 ，目前最新的版本為2017 年公告。本文將介紹該指引中關於疫苗研發 的臨床部分，並且輔以國內外疫苗審查的經驗，提供疫苗研發過程中臨床部分的參考。 一、疫苗臨床試驗概論 在新疫苗研發階段的早期，應了解該疾病在接種對象族群的流行病學，包括其發生 率、盛行率、傳染率。且在人體臨床試驗開始之前，應有足夠的非臨床資料，以支持非 臨床前安全性和療效；這些非臨床資料的目的在於提供疫苗的免疫反應模式、疫苗效果 的理論基礎 ，(如動物抗病原模式, animal challenging model) 、人體使用劑量的建議、 以及可能的安全性訊號。 疫苗的臨床試驗中，重要的是要能夠闡明疫苗與施打疫苗的受試者間的免疫反應， 確認適當的施打劑量，證明疫苗的療效或是免疫反應的程度，提供疫苗的安全性資料， 以及評估與其他疫苗共同施打的影響。疫苗的臨床試驗，基本上仍應依第一期、第二期 及第三期之順序循序進行 。 1 財團法人醫藥品查驗中心新藥科技組 RegMed 2018 Vol. 98 1 1. 第一期臨床試驗 第一期臨床試驗的主要目的 ，在於評估疫苗於人體的安全性及耐受性，另外，亦可 收集初步的免疫原性(immunogenicity)資料。 通常第一期臨床試驗會納入較少人數的受試者。與其他藥物研發類似，疫苗的第一 期臨床試驗，尤其是首次的人體臨床試驗，建議納入健康且免疫功能健全的成人受試者， 待疫苗施打於成人的初步安全性資料確立之後，才進入較大年齡兒童的臨床試驗。 在試驗設計上，多數的第一期臨床試驗設計較常為開放性設計，可採用單一劑量組 別或多劑量組別設計；若採用多劑量組別設計，不同劑量組別的初步免疫原性資料將有 助於評估後續臨床試驗的劑量選取。第一期臨床試驗可不設置對照組，但若設有對照組， 則將有助於更客觀的評估安全性。在試驗的安全性部分，由於在第一期臨床試驗進行前， 疫苗的安全性資料十分有限，建議應該更頻繁地追蹤受試者可能的不良反應。 2. 第二期臨床試驗 第二期臨床試驗的目的 ，為進一步探討疫苗產品的免疫原性與安全性，以找出目標 族群(target population)的最適劑量、投予方式及投予時程。 相較於第一期臨床試驗，第二期臨床試驗將納入較多受試者。一般來說，第二期臨 床試驗建議納入日後該疫苗施打的目標族群。針對施打族群年齡廣泛的疫苗，通常在第 二期臨床試驗中會採用年齡降階(age de-escalation)的方式；但在某些情況下 ，若預期 該疫苗對某個中間年齡族群的保護力十分小，則可跳過該年齡族群 。 在第二期臨床試驗中 ，建議應採多個劑量組別、隨機分配、對照、平行設計，通常 會採取劑量上升(dose ascending)的方式來進行，以利同時評估不同劑量的免疫原性與 安全性。第二期臨床試驗主要的評估指標為免疫原性 ，這可作為後續樞紐試驗中劑量選 擇以及劑形選擇的參考 ；此外，也可於試驗中收集疫苗療效初步資料。 3. 第三期臨床試驗 第三期臨床試驗，尤其是樞紐試驗，主要的目的在於確認疫苗的療效與安全性，以 支持疫苗產品的上市。進入第三期臨床試驗之前，應確立疫苗的製程、規格、劑型 ；試 RegMed 2018 Vol. 98