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化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求 原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API ( active pharmaceutical ingredient)。 原料药的管理 中国--- 实行批文号管理，需注册申报。 需全套技术资料，与制剂同时申报(仿制药除外)，符合要求的发批件。 附件2规定--- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括: ---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证(营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书) ---销售发票 ---供货协议 《化学药品技术标准》规定--- 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准: a.单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的;申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的; b.单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的; c.制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的; d.所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。 国外--- 一般无批准文号，随制剂管理申报 ---制剂厂自产的原料药:与制剂资料一并申报 ---制剂厂外购的原料药:采用药品主卷(DMF, Drug Master File)模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 ---“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) CTD药学综述 2. 3. S. 2制备工艺: 生产厂的有关信息 生产过程简介(包括原材料、关键步骤、回收再利用等)及保证质量一致性的日常质控措施 工艺流程图 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评估 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响 3. 2. S. 2制备工艺资料 2. 1生产厂的信息 2. 2详细的操作工艺和过程控制 2. 3原材料质控 2. 4关键步骤与关键中间体的控制 2. 5工艺验证与评估 2. 6制备工艺的研发过程 工艺过程的描述与过程控制: 合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、产物的分子式、化学结构(及立体结构)重量及收率。 按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、生产设备情况及操作条件。 备选的工艺，也应如上述进行详细描述。 对回收再利用过程进行描述与合理性评估。 关键步骤与中间体的控制: 关键步骤:提供所有在此步骤中保证工艺可控的控制方法(工艺控制与质量控制)与指标 (包括具体的实验数据及由此进行的评估结果)。 中间体:工艺过程中分离出来的中间体的质 量及控制要求。 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 研究的一般过程 ·确定目标化合物 ·设计合成路线 ·制备目标化合物 ·结构确证 ·工艺优化 ·中试放大研究、工业化生产 需关注的主要问题 1.合成路线的选择与设计要有依据; 2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准 3.合成中间过程要进行控制; 4.工艺的研究要强调放大与验证; 关注之一 合成路线的选择与设计 要有依据 强调:合理性 新的化学实体 ①根据其结构特征，综合考虑: a.起始原料获得的难易程度; b.合成步骤的长短; c.收率的高低; d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。 ②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。 结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一 个全面的了解，重点关注: a.可行性(原材料是否易得，反应条件是否能工业化) b.可控性(反应条件是否温和、易控) c.稳定性(中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定)