课件：医药多晶型培训.pptVIP

互变，单变系统的能量-温度曲线 晶型间的相互转变 用DSC数据推测晶体的热力学稳定性 Van’t Hoff 图（溶解度曲线） 用DSC数据推测晶体热力学稳定性 晶型检测与混晶含量分析 晶型检测与混晶含量分析 重要性： 1.确保API和制剂的质量，交付正确的晶型； 2.专利方面的考虑：只要检出了专利保护的晶型即视为侵权； 采用的技术： XPRD, DSC, Raman/IR，SSNMR,DVS（动态水分吸附）等 用XPRD进行晶型检测与定量分析 用DSC对晶型进行检测和定量分析 用DSC/mDSC对无定型成分检测和定量分析 使用拉曼光谱对不同晶型的检测和定量分析 固态核磁共振对混晶的检测和定量分析 如何开发结晶工艺，避免产生亚稳态晶型 案例分析 不同晶型间的热力学稳定性关系 结晶工艺中的难点 1.最初的结晶工艺重现性差 A.多次重复结晶后，一个研究组得到了晶型2 B.放大组使用类似的结晶工艺得到了晶型1，晶型2及两者的混合物 2.从晶型1到晶型2的转变过程很慢 50度的乙醇（溶剂度，5mg/ml）中，3天仍不能转化完全； 室温下醋酸异丙酯(溶解度13mg/ml）中，5天不能转化完全。 3.目标是直接通过结晶工艺得到晶型2 两种晶型在乙醇中的溶解度 产品中亚稳态晶型1的检测与定量分析 半连续化结晶方法成功得到100%晶型2 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求 * * * * 损失惨重的巨头 固体的分类与晶型 固体可分为：晶体、非晶体和准晶体三大类。 晶体：是内部质点在三维空间成周期性重复排列的固体，具有长程有序，并成周期性重复排列。 非晶体是内部质点在三维空间不成周期性重复排列的固体，具有近程有序，但不具有长程有序。如玻璃。 准晶体：准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性，因而可以具有晶体所不允许的宏观对称性（五重旋转轴）。无平移同期性但有位置序的晶体就被称为准晶体。 晶型：晶体的形态（空间排列与晶胞参数）称为晶型；同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。例如：石墨与金刚石。 药物可分为：晶型和非晶型两大类。非晶型也称为无定型。 在药物晶型开发过程中，无定型被认为是多晶型的一种特殊形式。 为什么存在多晶型？ 虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。 多晶型相互转变的过程称为同质多象转变，每种晶型都是一个同质多象变体。 同质多象转变方式： 1.有些同质多象变体的形成和稳定的温压范围都是互不重叠的，其间的关系可用相图来表示。当环境的温度、压力超出某一变体的稳定范围时，即可能发生相应变体间的同质多象转变。 2.另一些同质多象变体，对温度、压力条件不敏感，而对介质的酸碱度、杂质等次要因素却较为敏感，可在几乎相同的温度、压力下形成不同的变体。但只有一种稳定变体，其他变体都是不稳定的，只是常温常压下转变过程特别缓慢，以致不稳定变体实际上能以亚稳态长期存在；但当高于一定温度时，其转变迅速发生。 晶体的共性 1、长程有序：晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列。 2．均匀性：晶体内部各个部分的宏观性质是相同的。 3．各向异性：晶体中不同的方向上具有不同的物理性质。 4. 晶体有固定的熔点，在熔化过程中，温度始终保持不变. 4．对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。 5．自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。即：晶体有整齐规则的几何外形。 6．解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。 7．最小内能：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体固态液态气体相比，其内能最小。 8．晶面角守恒：属于同种晶体的两个对应晶面之间的夹角恒定不变。 晶体根据其在晶体理想外形或综合宏观物理性质中呈现的特征对称元素可划分为立方、六方、三方、四方、正交、单斜、三斜等7类，是为7个晶系。 用来描述原子在晶体中排列的几何空间格架，称为晶格。由于晶体中原子的排列是有规律的，可以从晶格中拿出一个完全能够表达晶格结构的最小单元，这个最小单元就叫作晶胞。 许多取向相同的晶胞组成晶粒，由取向不同的晶粒组成的物体，叫做多晶体，而单晶体内所有的晶胞取向完全一致。多晶体是常见的晶体存在形式。 各晶系的晶胞类型一般用晶胞参数[1]a、