课件：方药设计毒理研究.ppt

* * * * 毒性药材 指导原则中所称毒性药材，系指入国务院 《 医疗用毒性药品管理办法 》 的中药品种。即：砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。另外，凡在近年来发现的有毒性作用药材（原料）或在复方中含有明显有毒组份的均按毒性药材处理。 3．改变国内已上市销售药品给药途径（不包括由非注射剂改为注射剂）的制剂、不改变给药途径的非注射给药改剂型制剂和改工艺制剂 若处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），急毒试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应，临床实际用药期为1周以内者，可免做长期毒性试验。 临床用药超过一周，建议采用高剂量增设一个原给药途径、原剂型或原工艺对照组，先进行一种动物（啮齿类）的长期毒性试验。如发现与原给药途径、原剂型或原工艺制剂不同的明显毒性反应或更严重的毒性反应，应进行另一种动物（非啮齿类）的长期毒性试验研究 4．增加新的适应症或者功能主治的品种 如需延长用药周期或增加剂量者，应结合原品种的申报资料及处方组成的情况确定是否需进行长期毒性试验研究及长期毒性试验研究的内容。 新药特殊毒性研究 （突变、生殖、致癌、药物依赖试验） 新药临床前特殊毒理学评价包括致突变试验、生殖毒性试验（致畸试验）、致癌试验和药物依赖性试验。 1. 突变试验 基本试验方法有三种： 1）微生物回复突变试验 即Ames试验，试验用菌株为组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（S. Typhimurium），以TA97、TA98、TA100和TA102作为标准测试菌株。受试药物至少要设5个剂量组，应设空白、溶媒、阳性对照和代谢活化（S9）对照，实验至少重复一次。结果依据加入被测新药平皿中回变生长的菌落数并与空白对照平皿中的菌落数据相比较得出受试药物有无诱变性来判断。 2）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 用中国仓鼠肺细胞（CHL）在体外培养进行。观察染色体断裂后导致的结构和数目的异常称为染色体畸变。结果要求受试药物诱发的染色体畸变率与对照组比较有统计学意义并与剂量有相关性。 3）体内试验 啮齿动物微核（有丝分裂后期）试验，我国《新药审批办法》中要求做小鼠骨髓微核试验。 上述三项致突变试验结果全部阴性时，则不必往下进行。 2．生殖毒性试验 1）一般生殖毒性试验（Ⅰ）试验在交配前给药，目的是评价生殖细胞接触药物（化合物）后对受胎能力。实验结果分析和评价包括：受孕率、死胎数、活胎数、活胎重量、性别、外观及内部器官的形态学观察和骨骼的检查。 2）致畸敏感期毒性试验（Ⅱ） 试验在器官发生期给药，旨在揭示药物可能的胚胎毒性和致畸性。大、小鼠孕后6～15天，家兔6～18天连续给药，。妊娠末期剖检。 3）围产期毒性试验（Ⅲ） 试验在围产期和哺乳期给药，于妊娠后期及整个泌乳期给药，即：大、小鼠于妊娠第15天开始，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠）；家兔于妊娠第22天开始，至分娩后31天。所有雌性动物自然分娩，观察子代直至成年。 3. 致癌试验 致癌试验是一项复杂、细致的长期过程，应设空白对照，阳性对照药组（结构相近的已知致癌物），受试药物至少设3个剂量。 4、药物依赖性试验 包括身体依赖性与精神依赖性试验。 1）身体依赖性试验 ①自然戒断试验 需用小鼠、大鼠和猴3种动物，连续给予动物一段时间的受试药后突然停药，观察动物出现的戒断症状。 ②替代试验 给予动物代表药（如吗啡、巴比妥钠或苯巴比妥钠），使之产生身体依赖性后，停止给予代表药，以同样方式给予不同剂量受试药，观察替代期间动物的戒断症状。 ③催促试验 短时间内给予动物大剂量受试药，然后注射受体拮抗剂（钠洛酮）以催瘾，观察是否出现戒断症状及其程度。 ④诱导试验 诱发惊厥，包括：听源性发作（Audiogenic seizures）；戊四氮惊厥（Pentylenetetrazole）。对镇静催眠药产生身体依赖性的动物，在断药期间出现反跳性兴奋，用阈下刺激强度诱发惊厥。 2）精神依赖性试验 采用“自身给药”（觅药行为） 操作式条件行为试验，测定静脉注射药物对动物的强化效应，是当前国际上通用的评价药物精神依赖性潜力实验方法。 新药制剂安全性试验 （过敏、刺激、溶血试验） 制剂安全性（刺激性、过敏性和溶血性） 药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，