课件：药用合成高分子.ppt

二 聚天冬氨酸及其衍生物 （一）聚天冬氨酸(PASP) 聚天冬氨酸具有很好的生物相容性、可生物降解性、水溶性，是聚丙烯酸的良好取代品。 聚天冬氨酸的合成途径主要分3个步骤： （1）由天冬氨酸或马来酸酐、马来酸氨盐等热缩合合成中间体聚琥珀酰亚胺(polysuccinimide，PSl)； （2）聚琥珀酰亚胺水解制取聚天冬氨酸盐； （3）聚天冬氨酸盐的分离与纯化。 聚琥珀酰亚胺合成工艺： L-天冬氨酸的热缩聚合； L-天冬氨酸的催化聚合； 马来酸酐与氨水先进行化学反应，然后进行缩合聚合； 马来酸酐与铵盐或胺类物质反应并直接进行聚合 高分子量PASP的制备方法：将天冬氨酸溶于浓H3PO4中，180℃减压缩合得高分子量的琥珀酰亚胺，再用中性、弱酸性、碱性等基团开环。所用的溶剂有二异丁酮、环碳酸酯等。 若将天冬氨酸与少量磷酸溶于1，3，5-三甲基苯与环丁砜混合溶剂中制备中间体，不需要分离就可以进一步缩合得琥珀酰亚胺。 不同制备方法得到的PASP的性能有一定的差别， 如降解性：磷酸催化天冬氨酸热缩聚得到的PASP(28天全部降解） 马来酸酐出发热缩聚PASP 天冬氨酸本体热缩聚（28d后仅50％降解）。 对Ca2+的整合性能：马来酸酐出发热缩聚的PASP 磷酸催化得到的PASP 。 2．应用 （1）改变钙盐的晶体结构，是优良的阻垢分散剂。 (2）和洗涤剂复配使用提高洗涤效果。 （3） 能与钙、镁、铜、铁等多种离子形成整合物，附着在金属容器表面阻止金属腐蚀，是良好的缓蚀剂。 (4) 聚天冬氨酸作为肥料添加剂能促进植物生长。 （5）相对摩尔质量较大的聚天冬氨酸具有优良保湿性能，可用于制造日用化妆品和保健用品等。 （6）还作为血浆膨胀剂应用。 （7）其良好的生物降解性和生物相容性，使其在药物控制释放领域受到关注，人们制备了多种PASP的共聚物，利用其侧链羧基的功能性，获得前体药物或通过静电、氢键等复合作用控制药物释放。 （二）聚天冬氨酸的衍生物－聚天冬酰胺 用乙醇胺使聚丁二酰亚胺 （PSI）开环可制得聚(α，β-N-羟乙基-DL-天冬酰胺)(PHEA) 。用水合肼与PSI反应则制得聚天冬酰肼（PAHy）。 2 应用 （1） 前体药物 将药物以配键的形式结合到聚天冬酰胺的侧链上，利用其在水中水解的性质可进行控制释放。研究表明PHEA对肺具有靶向性，其中侧链基2—羟乙基具有将材料牵引、滞留于肺部的功效，故可键合肺治疗药物用来实现肺靶向缓慢释放[26]。 例如：汤谷平将乙酰水杨酸键合到PHEA侧基后，压制成小棒(φ3mm×5mm)，经消毒后植入小鼠背部皮下，进行体内释放实验，结果表明，以棒状埋植给药在一定程度上可以降低药物的“爆释”现象，由于药物释放过程从外到里逐层释药，加上药物与材料不是以包埋结合而是以化学键的形式结合，在一定程度上阻止了药物与酶或体液的接触，因此棒状剂给药比混悬剂给药降低了释药速率。 （2）水凝胶药物释放体系 聚天冬酰胺链的侧基活性基团与交联剂反应可形成交联网络。二胺类侧基如丁二胺、乙二胺、1，8-亚辛胺、N-丁二酸、缩水甘油、异丁烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油等则被用于网状凝胶材料的交联剂。例如以戊二醛为交联剂与α，β-聚天冬酰肼反应制得α，β—聚天冬酰肼水凝胶；用乙醇胺和丁二胺与PSI反应，可制得α，β—聚天冬酰胺衍生物水凝胶。用γ-射线可以引发PHEA水溶液形成交联水凝胶。上述水凝胶可作为胞嘧啶等药物的缓释载体，使药物长时间（可达20天）释放。但γ-射线引发PAHy则不产生凝胶化作用，用甲基丙烯酸缩水甘油酯在PAHy侧基上引入双键后，再γ-射线引发则形成水凝胶。 （三）聚天冬氨酸类共聚物 羟基酸(乳酸、羟基乙酸)与天冬氨酸的共聚物侧基上带有活性基因，克服了聚乳酸、聚羟基乙酸等主链无活性基团的不足，可用作组织工程支架、药物释放材料。 L-天冬氨酸与PEG的嵌段共聚物形成的胶束在药物释放、分离技术以及光电设施等得到应用。 这类嵌段共聚物与反离子型多肽自组装形成的离子复合物胶束，作为肽类药物的有效纳米传递器件有望得到很好的应用。如溶菌酶的PEO-聚天冬氨酸嵌段共聚物复合胶束等。 PHEA和(α，β-N-丁二酸基)天冬酰胺共聚物与顺铂结合，可制得相应高分子—顺铂结合物，这种结合物的细胞毒性低于相同浓度的顺铂。 三、聚L-赖氨酸 聚L-赖氨酸(Po1y-L-Lysine，PLL) 带正电荷，易通过胞饮作用被肿瘤细胞摄取，与抗肿瘤药物5-Fu结合可用于癌症的治疗。此外，也有PLL与Pt(I)键合的报道，用于癌症化疗。研究表明聚L-赖氨酸-甲氨碟呤复合物(Methotrexate．MTX)能使仓鼠卵巢细胞株对MTX的摄取量增加200倍，抑制细胞增殖的活性提高了100倍。 另外，聚赖氨酸与PEG的嵌段共聚