细胞治疗在肾脏病.pptVIP

干细胞治疗在肾脏病中的应用 背景 AKI：在住院患者中发病率高，ICU患者更高 无有效针对肾损伤病理生理各个环节的干预措施 高住院率、高费用、高死亡率 背景 CKD：肾脏组织结构和功能逐渐丢失，最终需肾脏替代治疗，同种异体肾源有限，透析只能替代部分肾脏功能 干细胞定义和分类 定义：干细胞是一类具有自我复制、增殖以及自我更新能力的未分化细胞，具有多向分化的潜力，是人体的起源细胞 分类：根据分化能力不同，分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞。根据来源的不同，又可分为胚胎干细胞和成体干细胞 造血干细胞（HSC） AKI时血中HSC升高，能修复肾小管细胞及系膜细胞 通过注射G-CSF、M-CSF或HSC移植 在大剂量叶酸诱导的AKI和顺铂诱导的AKI小鼠模型中能显著改善肾脏功能和结构 HSC 在缺血诱导的ATN小鼠模型中，通过刺激HSC引起血肌酐明显升高、小管损害加重 HSC移植治疗缺血性AKI有益，对顺铂诱导的AKI无益 间充质干细胞（MSC） MSC存在于骨髓基质中，来源于中胚层间充质，是骨髓中的一类非造血干细胞，具有横向分化（即可塑性）和多向分化的潜能 近年研究发现MSC的分化潜能不仅局限于间充质系，在特定条件下MSC还能够分化为内皮细胞、肝脏细胞、肾脏细胞、神经细胞等 MSC MCS MSC容易体外培养和扩增，旁分泌功能，抗炎性，抗凋亡，免疫抑制作用 肾脏多功能祖细胞（MRPC） 目前尚无统一的肾源性干细胞鉴定标准 肾脏皮质和小球上皮细胞表达CD133+的多功能祖细胞 肾脏多功能祖细胞（MRPC），具有自我更新、分化能力 在缺血性AKI兔子模型中，注射MRCP后可以与受损的小管融合，形成小管结构 干细胞在肾脏病中的应用 干细胞在AKI中的应用 MSC作用于AKI的各个环节 机制——直接参与修复 动物研究发现，在缺血再灌注损伤小鼠模型中MSC会特定地移动到受损小管的区域，并分化成小管上皮细胞 在有严重的混合性免疫缺陷的小鼠静脉内注入MSC时，这些细胞能定位于近端小管和远端小管 在顺铂诱导的AKI小鼠模型中，MSC可通过转分化成小管细胞直接参与肾脏的重建 机制——旁分泌 最新研究认为MSC并非直接参与肾脏修复，而主要是通过旁分泌和内分泌激素发挥修复作用 肾损伤后注入MSC，其分泌生长因子、细胞因子，调节免疫应答，促进有丝分裂，抗凋亡，抗炎症因子，促进血管生成 缺血再灌注AKI大鼠模型中，注入MSC后24h 检测到肾内促炎症因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ水平的降低，抗炎症因子IL-10、bFGF、TGF-α、Bcl-2 水平的升高 机制——免疫调节 MSC低水平表达主要组织相容性复合体I分子（MHC I），不表达MHC II和Fas配体、CD40、CD48、CD86等共刺激分子，不易激活宿主T细胞免疫反应 MSC对T、B淋巴细胞、NK细胞等具有免疫调节作用 干细胞在CKD中的应用 CKD与AKI的损伤程度和速度不同，因此干细胞治疗的方式亦不同 CKD时肾脏的固有细胞及组织结构逐渐丢失，肾功能丢失缓慢，在这过程中最先丢失的是内分泌功能，如促红细胞生成素、活性维生素D等 生物人工肾小管(RAD) 生物人工肾脏…… 生物人工心脏和耳朵 后胚肾移植 干细胞治疗的风险 小结 干细胞在肾脏病中有广泛的应用前景 机遇与风险并存 Naim Issaa,et al. Contrib Nephrol. 2007,156, pp 419–27. Joon Ho Song,et al. Current Drug Targets, 2009, 10, 1227-1234 Naim Issaa,et al. Contrib Nephrol. 2007,156, pp 419–27. Adhesion of renal tubular epithelial cell lines(NRK-52E) in culture flasks (×200) A Attached cells on the surface of follow fibers(×1000) B Enlarged picture of the attached cells on the surface of follow fibers (×3000) Xinggang DONG,et al. J Huazhong Univ Sci Technol.2009,29:517-521. Hollow fibers of polysulfone membrane with no cells (control group) (×1000) Tight junctions of a cell (on the left lower quadrant) and polysulfone membran