组胺受体拮抗剂..ppt

* 相关药物 吩噻嗪类 酮替芬，阿扎他定，氯雷他定 * 合成 邻苯二甲酸苷 * 哌嗪类 塞克力嗪、去氯羟嗪、布克利嗪 西替利嗪 非镇静性抗组胺药 * 盐酸西替利嗪　 结构特点： 一氮原子上带二苯甲基 有时苯环对位有氯取代 另一 氮原子上取代基的变换较多 来源：安定药羟嗪的主要代谢产物 1987年比利时UCB公司开发 * 作用特点 选择性作用于H1受体 作用强而持久，t1/2 9-10小时 绝大部分 以原形经肾消除 非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 进入中枢神经的量极少 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 * 哌啶类 均为非镇静性抗组胺药 阿斯咪唑（息斯敏）、特非那啶(敏迪)、咪唑斯汀 * 咪唑斯汀　 Mizolastine 作用特点： 第二代H1受体拮抗剂 对H1受体有高度特异性和选择性 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用 结构特点： 一个芳环+三个含氮杂环 以C-N键连接 2-【【1-【1-【（4-氟苯基）甲基】-1H-苯并咪唑-2-基】哌啶基-4-基】甲基氨基】嘧啶-4（3H）-酮 注意： 其代谢与其他第二代抗组胺药不同 * 合成 4-甲胺基-1-哌啶羧酸乙酯 甲硫脲嘧啶 水解脱羧 2- 氯 -1-（4- 氟苄基）1H-苯并咪唑 * 常用的哌啶类非镇静性抗组胺药 因心脏毒性 已撤销的非镇静性抗组胺药 * 抗组胺药构效关系 Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环．Ar1和Ar2可桥连成三环类抗过敏药物。 X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)。 NR1R2一般是叔胺，也可是环系的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基，其碱性N原子pKa约为9，可与H1受体G蛋白的Asp116残基羧酸形成离子化氢键。 n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 芳环 连接部分 叔胺 * 抗组胺药构效关系 6.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异： 手性中心近芳环端：右旋体活性高 手性中心近氨基端：差别不大 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大 扑尔敏 * 药效基团模型研究： 高效专一的非镇静类H1受体拮抗剂，如阿斯咪唑、特非那定等，其结构上不同于经典的H1受体拮抗剂；弱碱性的氯雷他定与pKa值9左右的碱性氮原子作为必须药效基团并以阳离子形式与受体相互作用的观点相出入，这是两个值得思考的问题。 以半刚性H1受体拮抗剂（赛庚啶、依匹斯汀、美喹他嗪等）推测药效基团模型，表明N原子的位置和两个芳环固定的药效基团模型是不适合的，因为Asp116残基羧酸的Cα、Cβ具有柔性，故相互作用时有一定区域自由度 * 补充：常用感冒药的成分 感冒药 解热镇痛药 镇咳药 收缩血管药 抗过敏药 其它 康必得 扑热息痛 二氧丙嗪 板蓝根 葡萄糖酸锌 泰 诺 扑热息痛 右美沙芬 伪麻黄碱 氯苯那敏 银得菲 扑热息痛 伪麻黄碱 氯苯那敏 白加黑 （白） 扑热息痛 右美沙芬 伪麻黄碱 （黑） 扑热息痛 右美沙芬 伪麻黄碱 苯海拉明 * 主要学习内容 重点药物 苯海拉明 结构、性质、合成 马来酸氯苯那敏 结构、性质、作用、合成 赛庚啶　 结构特点 盐酸西替利嗪　作用特点、结构 咪唑斯汀 掌握组胺H1受体拮抗剂分类，代表药物 非镇静性抗组胺药 * 谢谢！ * * * * 第四节　组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists * 组胺的结构 4（5）-（2-氨乙基）咪唑 N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα * Histamine的生物合成 重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程 * 物理因素（烟、粉、动物毛） 组胺 血管平滑肌扩张 内脏平滑肌收缩 参与变态反应 H1受体 H2受体 胃酸分泌增多 化学因素（毒素、食物、药物） 组胺 肥大细胞、嗜碱性粒细胞 组胺的存在和释放 H3受体 作用不明 * H1受体 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 –严重时