课件：心律失常药物治疗现状.ppt

新的抗心律失常药 在抗心律失常领域，新药成功者甚少。 上一世纪末和本世纪初，新药的研究主要集中在III类药物，而且适应症也一般是房颤 只有伊布利特和多非利特已经上市 在某些国家还有一些自行研制但评价方法并不规范且没有广泛应用的药物，如日本的尼非卡兰治疗恶性室性心律失常 新的抗心律失常药 对胺碘酮的结构进行改造： ——决奈达隆 ——水溶性的静脉胺碘酮 ——Celivaron已经进行了临床试验，无甲状腺和促心律失常的副作用，但疗效不佳 ——ATI-2001对心房和房室结的作用比胺碘酮还强，半衰期只有12分钟，可能更适于急性终止房颤 决奈达隆的化学结构 Wei Sun et al. Circulation 1999;100:2276–2281 Amiodarone (MW=682) O O O N (CH2)2 C2H5 C2H5 C4H9 I I SR33589B/Dronedarone (MW=593) O O O N (CH2)3 C4H9 C4H9 C4H9 CH3SO2NH 决奈达隆的药理学 口服给药后吸收良好 生物利用度（非空腹)约15%，当与食物同服时，Cmax升高2–3倍 高度肝脏代谢，主要由CYP 3A4代谢，无肾脏排出 通过胆汁从粪便排泄 Tmax（达峰时间） 3–6 小时 t1/2β（半衰期）：27–31 小时 Vd约2500－3440L 药代动力学无明显性别和年龄差异 促心律失常作用低 决耐达隆维持窦律首次房颤/房扑复发 决奈达隆 400 mg bid 安慰剂 首次房颤/房扑的复发明显并持续的减少 Log-rank test results: p=0.0017 0 60 120 180 240 300 360 0 60 Cumulative Incidence 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Time(days) Cumulative Incidence 0 60 120 180 240 300 360 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Time(days) Log-rank test results: p=0.0138 EURIDIS ADONIS HR=0.80 p=0.16 95%CI = [0.59; 1.09] 到心血管住院或死亡的时间 Mean follow-up 21 ± 5 months 决奈达隆：ATHENA主要终点 决奈达隆 与胺碘酮比较，控制非常发作的疗效较低，但副作用较少 在ADROMEDA试验中，IV心功能患者用药后死亡增加 目前已经在国外上市，是近年来唯一一个上市的抗心律失常新药 上市后发现严重肝功能损害事件 永久性房颤终点试验（PALLAS）因终点事件增加而提前终止 欧洲药品局限制决奈达隆应用的建议 建议中仍然肯定了该药在阵发和持续房颤患者中的效益，但鉴于潜在的肝，肺和心脏副作用，提出应在考虑选择其他药物之后使用决奈达隆 通知还提出了几点意见： ——决奈达隆不应用于目前存在房颤的患者； ——该药必须在有经验的专家监测下使用； ——如果房颤复发，应该考虑停用； ——不能用于以往胺碘酮治疗出现肝和肺损害的患者； ——要定期检查肝功能和肺功能，在治疗的前几周一定要密切监测肝功能 新的抗心律失常药 新的III类药物： ——阿齐利特（Azimilide）是选择性III类药，从其安全性评价结果看不太容易上市 ——替地沙米（Tedisamil）是多钾离子通道阻滞剂，但其延长QT的作用也许会不利于其临床使用 ——柏托沙米(Bertosamil)是替地沙米结构的改造物，目前还没有临床安全性和疗效的资料 新的抗心律失常药 Ikur阻断剂：Ikur是心房特异的钾通道，如果能有其阻断剂，将是房颤治疗的新希望。 ——Vernakalant是一个心房选择性钠离子和钾离子通道阻滞剂，半衰期3.1小时。国外已经上市。我国正准备进行临床试验 ——AVE0118阻滞Ikur和Ito，延长心房不应期，还无临床研究 新的抗心律失常药 缝隙连接增强剂：罗替伐汀（Rotigaptide）是多巴胺D2受体激动剂，可改善细胞间的偶联，选择性改变心房电生理特性，降低房颤的易损期，目前还在实验室阶段 5-羟色胺受体拮抗剂：5-羟色胺4型受体仅存在于心房，刺激后可产生正性速率作用而诱发心律失常，其拮抗剂RS-100302在动物实验中可终止房颤并预防诱发，但至今尚无临床研究 心律失常的治疗现状 药物在器质性心脏病中 ——Ⅰ类抗心律失常药物的应用正日趋减少 ——β-阻滞剂已成为治疗的基石 ——Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮孤军奋战