肿瘤的生物学行为.ppt

肿瘤的生物学行为 第一节 肿瘤的生长生物学 1.细胞周期与肿瘤 细胞从一次分裂结束起到完成另一次分裂结束止称为一个细胞周期(cell cycle)。 细胞形态没有显著的变化,但进行着活跃的生化代谢 G1期: DNA合成前期,细胞体积明显增大RNA和蛋白质生物合成迅速进行(数小时～数天～数月）. S期: DNA合成期,DNA含量增加1倍(8~30h) G2期: DNA合成后期,DNA合成终止（2～8.5h) 细胞周期分析 细胞周期关卡（checkpoints) 也称细胞周期检查点。 至少有三个： G1-S S-G2 G2-M 功能：DNA损伤检查——有无损伤、合成、复制错误 细胞周期时相检查——确保细胞周期时相的严格次序和不重复性。 增殖比率和倍增时间 增殖比率(growth fraction，GF)：也称生长分数。 指增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。 生长速度的决定因素。 增殖比率越大，对肿瘤药物越敏感。 增殖相关标志：ki67, PCNA 倍增时间(doubling time，DT)： 指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间。 临床上实际是指肿瘤体积增大一倍所需的时间 。 肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外， S期、G2期和M期正常细胞差别不大。 细胞周期的调控机制 不同细胞对肿瘤治疗敏感性： 细胞周期的细胞：对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。 暂不增殖处于休止状态的Go细胞：对抗肿瘤药物、放射治疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。 限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长 抑制周期蛋白（cyclins）表达阻抑肿瘤细胞异常增殖 提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控 利用细胞周期checkpoint缺陷,将其作为靶点，加快肿瘤细胞死亡 2. 细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序由基因调控的主动性死亡过程。是不同于坏死的死亡方式。 细胞凋亡的生物学意义 清除多余细胞 清除发育不正常的细胞 清除已完成任务的细胞及有害的细胞 参与免疫系统细胞的发育和克隆选择 细胞凋亡是多细胞生物维持自身稳定的重要生理机制之一。 细胞凋亡生化改变 核小体间DNA双链裂解，形成180-200bp大小及其倍数的核苷酸片段 Ca 2+的堆积和重新分布 谷氨酰胺转移酶的积累并激活 细胞表面糖链、植物血凝素的增加 细胞骨架的改变 细胞凋亡的检测 180-220bp的阶梯状特征（DNA ladder) 细胞凋亡和细胞坏死的区别 细胞凋亡产生的步骤 1.信号传递： 是指诱导细胞凋亡的细胞外因素进入细胞内的过程，主要是通过受体介导完成。 细胞外因素（死亡配体）和受体（死亡受体）结合，激活死亡蛋白酶系统，诱导细胞凋亡。 2. 中央调控： 3.细胞结构改变 细胞缩小、细胞质浓缩,染色质凝集成新月体 , 凋亡小体 , 邻近巨细胞摄取和清除 细胞凋亡的调控 Caspase家族 1993年袁钧英等发现Ced-3基因和哺乳动物ICE(interleukin-1b-converting enzyme)存在功能和序列相似性. 1996年将ICE/Ced3统一命为caspase (cysteinyl Aspartate-specfic proteinase). 是一组重要的细胞凋亡调节基因。 共有14个主要成员，其中caspase-2,3,6,7,8,9,10主要参与细胞凋亡。 主要功能:灭活细胞凋亡抑制蛋白,剪切细胞结构蛋白,剪切细胞效应蛋白. Bcl-2基因家族 Bcl-2:首先在t(14;18)的滤泡性淋巴瘤中发现, 抑制各种刺激诱发的细胞凋亡。 Bcl-2基因家族：一组bcl-2的同源蛋白，含有bcl-2同源结构域（bcl-2 homology, BH)和跨膜结构域。 有15个以上分为三大类： Bcl-2 subfamily: Bcl-2, bcl-xl, bcl-w, Mcl-1, A1等 Bax subfamily: Bax, Bak, Bok. BH3 subfamily: Bik, Blk, Biml, Bad, Bid, EGL-1等。 细胞凋亡与肿瘤发生 细胞凋亡异常在大多数肿瘤发病中起重要作用 细胞凋亡基因和凋亡活化基因异常 如： 滤泡性淋巴瘤、乳腺癌，肝癌，膀胱癌—bcl-2高表达 在50%以上的恶性肿瘤中存在p53基因突变，导致其下游凋亡调控基