抗HER2作用机制.pptxVIP

抗HER2作用机制HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗开始曲妥珠单抗的临床研究HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5 1993?199519841985198719921989发现HER2/neu 基因1HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关4抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗6从HER2到曲妥珠单抗1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418?425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364?366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.EMA批准 曲妥珠单抗联合化疗治疗EBC5欧盟/美国批准HER2阳性EBC3美国批准HER2阳性MBC1持续时间的研究结果：HERA 2年；PHARE 6 vs. 12个月199820002006201020112012/2013EMA批准曲妥珠单抗辅助/新辅助治疗6欧盟/美国批准:HER2阳性MGC4欧盟批准:HER2阳性e MBC2从临床试验到临床实践1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.HER2的特点具有酪氨酸激酶活性的蛋白无已知的特异性配体与HER家族其他受体形成异二聚体激活的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK、STAT3，PKC通路在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增与恶性肿瘤形成、进展相关受体特异性配体HER1，HER2HER3或HER4HER2HER3VEGFHER4HER1(EGFR)HER2PPSOSPI3-KRAS细胞膜P酪氨酸激酶区域AktRAFPMEPKMEK细胞质细胞增殖、生存、死亡和侵袭细胞核转录Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84.Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.HER2在各类肿瘤中的表达Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hellstr?m I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3.5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25. 乳腺癌中HER2过表达比例在20%-30%1胃癌中HER2过表达比例22.1%，与肿瘤部位和组织学类型等相关2：胃食管交界处：32.2%；胃：21.4%肠型：31.8%；弥散型：6.1%卵巢癌中HER2过表达比例27.6%3，疾病晚期过表达比例更高4前列腺癌中HER2过表达比例25%5HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制抑制HER2信号通路免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗肿瘤免疫编辑假说免疫监视免疫平衡免疫逃逸Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5.Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了