磺脲类药物选择和适用人群探讨.pptxVIP

磺脲类降糖药物的选择和适用人群探讨内容提要T2DM的胰岛?细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据β细胞与2型糖尿病发病机制胰岛素抵抗糖尿病发病过程中，胰岛β细胞数量呈进行性减少22型糖尿病的病理基础1胰岛β细胞数量减少β细胞功能衰竭胰岛β细胞功能异常传统观点β细胞凋亡导致细胞数量的减少及功能异常3，从而引起2型糖尿病患者体内胰岛素分泌减少1. Wang Z. Cell Metab. 2014, 6;19(5):872-8782. Clark A, Wells C A, Buley I D, et al. Diabetes Research, 1988, 9(4):151-9.3. Butler P C, Meier J J, Bhushan B A. Nature Clinical Practice. Endocrinology Metabolism, 2007, 3(3):758-68.. 2型糖尿病患者的β细胞量减少糖尿病患者无论是肥胖还是体型偏瘦，其β细胞复制能力均较低，且ND与TTDM之间无显著差异与非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰岛β细胞凋亡显著增加（肥胖人群：3倍，偏瘦人群：10 倍）肥胖消瘦p=0.05p0.01p0.053p0.052β 细胞凋亡增加是其数目减少的主要原因β细胞的量 (%)102型糖尿病糖耐量受损健康对照2型糖尿病健康对照 Butler et al. Diabetes 2003;52:102–10；细胞凋亡理论未能完全解释相关现象TUNEL染色：细胞凋亡情况三组无显著差异Cleaved-caspase3法：细胞凋亡情况对照组和胰岛素治疗组无显著差异TUNEL染色法检测细胞凋亡：Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白质酶-3）测定细胞凋亡：KATP-GOF：他莫西芬诱导的胰岛素分泌缺陷小鼠模型Control：对照组，非糖尿病小鼠Untreated：未接受胰岛素疗的糖尿病小鼠Treated：接受胰岛素治疗的糖尿病小鼠糖尿病小鼠治疗：采取的是植入延时释放胰岛素微丸Zhiyu Wang, et al,Cell Metab. 2014 May 6; 19(5): 872–882β细胞去分化学说胰岛β细胞去分化(dedifferentiation)—— 是导致β细胞总量减少和功能下降的一个重要机制美国哥伦比亚大学医学院糖尿病研究中心主任Accili教授在《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇名为“Pancreatic β Cell Dedifferentiation as a Mechanism of Diabetic β Cell Failure”的文章，提出并阐明：β细胞并没有死亡，而是去分化成一个更原始、未分化的细胞类型。Accili教授也因为在这方面做出的突出贡献，于2014年获得了第46届EASD Claude Bernard大奖。Talchai C, Xuan S, Accili D, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.Poster: Beta-Cell Dedifferentiation Plays a Central Role in Beta-Cell Failure in a Model of Wolfram Syndrome, Islet Biology - Apoptosis, June 13, 2016 12:00 PM β细胞去分化的诱导多产次1β细胞去分化：是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础诱老龄化1导高血糖1，2：高糖可诱导胰岛β细胞去分化，其机制可能是通过Fox O1介导条缺 氧3： 缺氧条件使成熟的β细胞去分化，失去生产胰岛素的能力件1. Talchai C, Xuan S, Lin H V, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.2. 刘婵, 郑晓雅, 等. 中国生物化学与分子生物学报, 2016, 32(1):74-79.3. Puri S, Akiyama H, Hebrok M. Genes Development, 2013, 27(23):2563-75.2型糖尿病患者β细胞去分化增加对15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐献者的胰岛进行分析，显示与非糖尿病胰岛相比，糖尿病胰岛的β细胞去分化更显著（31.9 vs. 8.7%；P0.001）对照组糖尿病组Syn，突触素(一种神经内分泌标志物)；Gcg，胰高血糖素(胰岛α细胞分泌)；Ssn，生长抑素(胰岛δ细胞分泌)；Pp，胰多肽(胰岛PP细胞分泌)；islet，胰岛；dediffβ，去分化胰岛β细胞***：P0.001细胞数量***Cinti F, Bo