_肿瘤免疫治疗临床应用和进展.ppt

Checkpoint Inhibitor: Nivolumab (BMS-936558) (fully human, IgG4 monoclonal antibody, anti-PD-1) melanoma NSCLC RCC RR 28% (26/94) 18% (14/76) 27% (9/33) Durable OR was observed in patients with melanoma, NSCLC and RCC. 该研究中NSCLC患者的给药浓度分别为1mg / kg、3mg / kg 和10mg / kg ；76例可评价疗效NSCLC患者的ORR达18%；鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33 % (6/18 ) 和12 %(7/58)。  2、TCR-T和CAR-T 基本概念 1、T细胞（抗原）受体（T cell receptor ,TCR） TCR为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCR—CD3复合物。TCR的作用是识别抗原。 2、TCR-T TCR基因转染的T细胞免疫治疗 3、嵌合抗原受体(CAR) 是通过基因改造的T细胞抗原受体，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen， TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段），一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。 4、CAR-T 全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。 TCR 转染 CTL 细胞治疗 转导识别特异性肿瘤抗原的TCR基因至T细胞，强制性其表达独特性TCR，经大量扩增，成为具备特异性杀伤活性的CTL，识别并杀伤携带相应肿瘤抗原的肿瘤细胞。 In a HLA-dependent way 嵌合体抗原受体（CAR） 改造的 CTL 细胞治疗 嵌合抗原受体(CAR)是将识别肿瘤相关抗原(TAA)的单链抗体和T细胞的活化序列结合为一体，通过基因转导方法转染T淋巴细胞，使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。 non HLA- dependent way TCR 与 CAR的结构比较 4-1BB，OX-40 受MHC限制性 不受MHC限制 TCR-T/CAR-T相关临床试验举例 aCD19 aCD3 + PBMC Day 0 Transduction Day 2 CAR-T infusion Day 10 Fig 2. Complete remissions (CRs) of chemotherapyrefractory large-cell lymphomas in patients receiving anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells. (A) Positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) scans show CR of chemotherapyrefractory primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL) in patient No. 2. (B) PET/CT scans demonstrate CR of lymphoma in patient No. 8 who had chemotherapyrefractory PMBCL with extensive liver involvement. (C) PET/CT images show CR of diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified, in patient No. 14, who had extensive splenic lymphoma. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor, Steven A. Rosenber