紫杉醇相及其化学合成浅议.docVIP

　　 紫杉醇及其化学合成浅议 理想的化学治疗药物应仅针对和破坏癌细胞,对正常细胞无毒副反应.然而,这种药物并不存在；在癌细胞和正常细胞的杀伤细胞之间有一狭窄的治疗作用指数范围(therapeatic　index).化学疗法(以下简称化疗)单一药物对有适应证的肿瘤(即绒毛膜上皮癌,毛细胞白血病,慢性淋巴细胞性白血病)也可取得痊愈.然而较常使用的是根据药物的不同作用机制,细胞内作用部位和毒性(以降低可能发生的毒性加合作用)而组成联合药物方案,这样做可显著提高痊愈率(如急性白血病,膀胱和睾丸癌,霍奇金病,恶性淋巴瘤,小细胞性肺癌和鼻咽癌). 　　在体外证明有效的化疗药物而在体内无效,这引起对耐药性的广泛研究.已知多药耐药机制之一是由于在患者的癌细胞内有一些基因限制药物的逗留及其功能的发挥.试图改变这种耐药性的研究尚未取得成效. 在此，我想介绍一种药物的抗癌机制——紫杉醇 上图为紫杉醇的结构式，紫杉醇于1967 年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol。它来源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。其外观为白色结晶体粉末。无臭，无味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分子式为C47H51NO14。 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。 1、合成紫杉醇（多烯紫杉醇）的侧链前体 由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、形成大量C-2’差向异构物保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环状侧链前体物用于紫杉醇合成。主要包括β-内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型 三种。β-内酰胺是许多抗生素的结构单元，可发生链状酰胺的所有反应，同时由于环张力的作用，活泼性远高于链状酰胺。β-内酰胺型侧链前体有外消旋型与光学活性型，但它与保护后的巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 进行酯化反应时立体选择性与收率均较高，因此一般生产时使用外消旋混合物即可。一般使用烷氧酰氯（如乙酰氧基乙酰氯）与亚胺在三乙胺存在下发生Staudinger 反应，得到cis-β-内酰胺，然后经氧化、去酰基得到相应的醇，再保护四 元环中的羟基以生成所需侧链。噁唑烷型和噁嗪酮型前体由于合成流程长或收率较低，在合成紫杉醇的工艺中使用较少，但也有人提出新的合成噁唑啉羧酸路线。以L-苯甘氨酸为原料，经8 步反应制得中间体1-乙酰氧基-4-苯甲酰氨基-4-苯基-2-丁烯，再经Pd 催化形成侧链前体。多烯紫杉醇的侧链半合成是使用噁唑烷型侧链前体。主要方法是将苯异丝氨酸侧链的2’-羟基和3’-叔丁氧羰基保护的NH2 用亚丙基或其它基团保护起来，形成噁唑烷羧酸。该噁唑烷羧酸可在DCC/DMAP 存在下开环并与保护的巴卡亭III 或7、10 位双保护的10-脱酰基巴卡亭III 母核进行酯化反应，连在母核的C-13 位羟基上，从而制备多烯紫杉醇。 2、选择性保护母核巴卡亭III 或10-脱酰基巴卡亭III 紫杉醇母核的保护试剂主要有三种：三乙基氯硅烷（Et3SiCl）、2,2,2-三氯乙基羰基氯（TrocCl）和氯甲酸苄酯（CBZ）。 其中，三乙基氯硅烷主要用于保护 10-脱酰基巴卡亭III 的羟基，以冰醋酸-四氢呋喃-水体系去保护基；2,2,2-三氯乙基羰基氯则保护范围较广，可保护巴卡亭III 和10-脱酰基巴卡亭III 的羟基与氨基；氯甲酸苄酯主要用于保护巴卡亭III 的7-羟基与侧链的3-氨基。 3、侧链与母核的酯化反应及去保护基 文献中记载的较好的方法为以 β-内酰胺为侧链前体，由DMAP 催化，在吡啶中反应；或通过醇锂途径反应。但国内有人提出异议，认为文献不真实，实际反应无法进行。另一常用方法为使噁唑烷羧酸与被保护的母核