抗糖尿病中药新药临床前有效性评价跟思考全集.docxVIP

抗糖尿病中药新药临床前有效性评价与思考（一）糖尿病（DM）动物模型 审评二部???黄芳华 ???? 糖尿病是常见的内分泌系统疾病，近年来糖尿病的患病率显著上升，WHO报道2000年全球确诊的糖尿病患者大约1.5亿，预测2010年达到2.39亿，其中在发展中国家的增长速度要远大于其他国家。国内目前的糖尿病患者约有5000万，到2010年可能上升到1.2亿。由糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家已经列第3位（心脑血管和癌症之后），糖尿病已成为世界三大疾病之一，因此对该病的防治研究已经成为各国医药学界的重要课题。?? ?糖尿病主要分为1型糖尿病（胰岛素依赖型，Insulin-dependent diabetes ellitus 即IDDM）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型，Non-insulin-dependent diabetes mellitus 即NIDDM）。1型糖尿病为胰岛素的绝对缺乏，常是由于胰岛β细胞破坏致胰岛素绝对不足所致，该型糖尿病必须依赖胰岛素治疗为主。2型糖尿病主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足所致。2型糖尿病占糖尿病的大多数，可占至90%以上，对2型糖尿病的药物治疗主要是利用药物控制血糖升高及防治并发症，目前临床上应用的降糖药物主要有磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素促分泌剂等。??? 正是在这种背景下，用于糖尿病的中药新药越来越受到关注。近年来，申请用于糖尿病及糖尿病并发症的中药新药逐渐增多，尤其是从中药中筛选具有降血糖作用的药物及有效成分的研究工作进展迅速，已经成为研究热点和开发方向。但是由于糖尿病的病因病机复杂，临床前药效学试验也有一定难度，导致目前糖尿病中药新药临床前评价存在较多问题。从这些年来的申报临床的糖尿病中药品种分析，试验设计存在的最大问题是模型选择缺乏针对性，因此本文综述了目前糖尿病动物模型，以利于中药糖尿病药物有效性评价时进行选择。??? 糖尿病模型主要分为三类：（1）实验性糖尿病动物模型；（2）自发性糖尿病动物模型；（3）转基因糖尿病动物模型。现对三类模型的特点进行阐述。[1、2、3、4]1、实验性动物糖尿病模型??? 实验性糖尿病模型是用各种方法损伤胰或胰岛β细胞导致胰岛素缺乏，或用各利拮抗剂拮抗胰岛素的作用，引起实验性糖尿病或实验性高血糖。1、1 胰腺切除性糖尿病模型? 是最早的糖尿病模型复制方法。全部或部分切除实验动物的胰可引起胰岛素缺乏性糖尿病。因全部切除胰可致酮症酸中毒和死亡，故一般切除75%-90%的胰。可选用犬和大鼠进行手术，因狗易进行手术且术后感染少，常用犬进行。手术方法主要用于建立1型糖尿病模型。该模型缺陷是选择性欠佳，可引起其他胰腺内分泌激素如生长抑素、胰高血糖素、胰多肽的缺乏。1、2 化学性糖尿病模型??? 通过化学药物损伤胰脏可形成糖尿病模型，化学药物常用四氧嘧啶(alloxan)、链脲霉素( streptozotocin，STZ)，该两种药物均是β细胞毒性剂，可选择性损伤多种动物的胰岛β细胞，影响胰岛素合成，从而引起实验性糖尿病。注射后动物血糖水平变化通常出现三个时相：早期短暂的高血糖期；由于其破坏β细胞作用及胰岛素释放所致的低血糖相；由于β细胞损伤导致持久的高血糖。??? 两种模型比较，链脲霉素引起的糖尿病高血糖反应及酮症较缓和，但引起的低血糖反应更为严重，致命性惊厥发生率高。因四氧嘧啶水溶液不稳定、容易分解失效，需临用前配制，给药途径可采用静脉注射、腹腔注射和皮下注射，最常用静脉注射，因其半衰期短，注射应快，通常应在30秒内注入。链脲霉素的水溶液也不稳定，室温下可在数分钟内分解为气体，因此应在低温和pH4条件下配制并保存，或用柠檬酸配制；其半衰期也短，应快速静脉注射。因禁食动物较不禁食动物敏感，两种动物模型建立前通常禁食24h。不同种属动物对药物的敏感性不同，而且随给药途径不同而不同，因此应根据种属、给药途径选择合适的剂量。在同一种属中糖尿病的严重程度主要取决于药物的剂量，如大剂量的四氧嘧啶/链脲霉素可直接使β细胞全部破坏，引起严重糖尿病，并可产生酮症酸中毒而死亡；低剂量时则可使部分破坏；多次小剂量注射STZ则可引发胰岛炎，形成免疫性1型糖尿病模型，这可能是STZ通过细胞介导的自身免疫反应所致。一部分啮齿类动物如大鼠和小鼠形成四氧嘧啶糖尿病可产生自发性缓解，即血糖经过一段时间后可恢复。该两种模型均属β细胞破坏型，类似于1型糖尿病模型，一般不宜用于2型糖尿病药物降糖作用的评价。??? 目前，国内常用高脂饲料喂养加小剂量的STZ损伤部分β细胞造模进行中药降糖作用评价，例如采用大鼠高热量饲料喂养2 个月后给予小剂量的STZ或先给予小剂量的STZ再加高脂饲料喂养，认为可建立具有外