光学纯普萘洛尔的制备-工程专业论文.docxVIP

I I 摘 要 普萘洛尔，化学名称：1-异丙胺基-3-(1－萘氧基)-2-丙醇，作为常用的 β 受体阻断剂，可用来治疗心律失常。一直以来都是以外消旋体供药，近年来发现 其 S-异构体阻滞 β 受体作用比 R-异构体强约 100 倍，且在血液中有更长的半衰 期，而 R-异构体还具避孕作用。基于其 S-和 R-异构体具有不同的药代动力学和 代谢机理，因此制备高光学纯度的(S)-和(R)-普萘洛尔成为近年来研究热点。 本文研究了制备光学纯普萘洛尔的两种方法，一是先合成普萘洛尔消旋体， 然后再用拆分试剂进行手性拆分；二是采用不对称合成的方法直接合成光学纯普 萘洛尔。 在 DL-普萘洛尔的合成过程中，重点研究了关键中间产物 3-（α-萘氧基） -1，2-环氧丙烷的合成。在系统考察了影响反应收率的主要参数后，得到了该反 应较适宜的条件：以聚乙二醇 400 为相转移催化剂，碱催化剂用质量浓度为 15 ％的氢氧化钠水溶液，在 95℃反应 10h，得到的产物经化学分析和红外光谱定性 表征。总收率 83％，产品纯度 98％。最后用该产物在异丙胺中发生开环氨化反 应，生成 DL-普萘洛尔。 对 DL-普萘洛尔进行了拆分的探索性实验。选择酒石酸辛酯为拆分试剂，研 究了普萘洛尔对映异构体的分配行为；考察了拆分实验中溶液 pH 值、拆分试剂 浓度、磷酸盐浓度对拆分结果的影响。得到如下结论：L-酒石酸辛酯与普萘洛尔 I(+)-对映体比 L-酒石酸辛酯与Ⅱ(-)-对映体形成更稳定的非对映体复合物；分 配系数随着 pH 值的增加而增加，分离因子随着 pH 值升高而下降；分配系数随着 L-酒石酸辛酯浓度的增大而增大，分离因子先随浓度增大而稳定上升，后随浓度 增加反而缓慢下降；磷酸盐浓度对分配系数和分离因子也有较大影响。 在不对称合成(R)-和(S)-普萘洛尔方面，以手性 Salen-CoⅢ催化剂水解动力 学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1，2- 丙二醇。以(S)-环氧氯丙烷为手性原料制得了(S)-普萘洛尔，总收率 80.9％， 光学纯度大于 99％；而同样以(S)-环氧氯丙烷为手性原料通过另一反应途径制 得了(R)-普萘洛尔，总收率 74.5％，光学纯度大于 99％。 关键词：普萘洛尔；手性拆分；不对称合成 II II Abstract Propranolol [1-iso-propylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propranol], an important β-adrenergic blocking agent, is usually used in the treatment of hypertension and cardiovascular disorders. Currently, the commercially available propranolol is a racemic mixture, in which both S- and R-enantiomer coexist. Recently, it is found that the β-adrenergic blocking activity of S-enantiomer is about one hudred times larger than that of R-enantiomer and S-enantiomer has a longer half life in blood, while the R-enantiomer merely have membrane stabilizing and contracepting effects. Based on their different pharmacological performances and metabolizing mechanisms, the preparation of optically pure S- propranolol and R- propranolol has been a hot topic. In this paper, two methods have been proposed for obtaining a single enantiomer of propranolol. One hand, the DL-propranolol is synthesized and then the enantiomers of propranolol separated by extraction with the l-octyl tartrate; other hand, the optically pure S-a